儿童脑肿瘤miRNA网络表征免疫微环境状态与CAR T细胞治疗应答

此前，microRNA（miRNA）已知可协调调控多条基因表达通路，参与免疫细胞命运、先天免疫、抗原呈递和T细胞受体信号等过程^[1]。B7-H3已被开发为儿童实体瘤及脑瘤的CAR T细胞靶点，其临床前研究在骨肉瘤、髓母细胞瘤和尤文肉瘤移植模型中使已建立肿瘤消退，且疗效大体依赖较高的表面靶抗原密度^[2]。2025年报道的BrainChild-03 Arm C进一步在弥漫内生性桥脑胶质瘤中开展重复脑室内B7-H3 CAR T细胞给药：23例患者入组，21例接受治疗，共完成253次给药，可行性和耐受性主要目标均达到^[3]。然而，儿童中枢神经系统肿瘤中哪些分子程序塑造免疫微环境并影响免疫治疗反应，仍缺少系统定义。

研究整合了弥漫性中线胶质瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤和低级别胶质瘤的小RNA与bulk转录组数据，寻找与肿瘤免疫状态相关的miRNA程序。跨组织学分析显示，异常miRNA与T细胞、自然杀伤细胞、抗原呈递及髓系细胞程序相关；其中，弥漫性中线胶质瘤呈现独特的miRNA程序，并伴随淋巴细胞签名减弱和抑制性髓系特征增强。

在治疗层面，研究对接受B7-H3 CAR T细胞治疗的免疫完整胶质瘤模型进行纵向分析，观察到miRNA和免疫转录程序随治疗动态重塑。人肿瘤相关miRNA显著富集于体内与CAR T细胞应答相关的miRNA集合中。进一步的功能研究发现，miR-149可增强CAR T细胞扩增，并在反复抗原刺激后维持其抗肿瘤活性。

相较于既往分别建立的miRNA免疫调控认识^[1]和B7-H3靶向治疗证据^[2][3]，该研究将跨组织学免疫状态、治疗过程中的动态变化及单个miRNA的功能验证纳入同一框架，并提出miR-149这一候选调控因子。不过，现有材料尚未给出各组样本量、miR-149的直接靶点或人体因果证据，因此其能否在患者中改善CAR T细胞疗效仍待验证。