思璞锐KRAS抑制剂授权默沙东，跨国药企密集锁定中国创新药

KRAS靶向这条赛道，是研究者一步步蹚出来的。尽管已有数十年研究积累，直接靶向KRAS曾长期是难题 ^[1]。转机来自共价抑制KRASG12C的思路：MRTX849选择性修饰GDP结合态KRASG12C的第12位半胱氨酸，在多种G12C阳性的细胞与患者来源移植瘤模型中诱导明显退缩，并在G12C阳性的肺腺癌、结肠腺癌患者中观察到客观缓解 ^[1]。但这条路依赖G12C突变特有的半胱氨酸“把手”，而选择性抑制KRASG12D时不存在这一便利，抑制剂必须以足够高的亲和力结合蛋白才能绕开共价机制，这是一大挑战 ^[3]。考虑到G12D本是最常见的KRAS致癌突变 ^[3]，这一未竟需求格外迫切。非共价抑制剂MRTX1133在临床前证明了可行性：它与GDP结合态KRASG12D亲和力极高，对G12D突变细胞的中位IC50约5 nM，并在包括8/11胰腺导管腺癌模型在内的移植瘤模型中诱导不低于30%的肿瘤退缩 ^[2]。

正是在这个背景下，9月28日思璞锐与默沙东宣布，双方就口服KRAS G12D（ON）抑制剂SPR2015达成全球独家授权协议：默沙东获得该药在全球范围内的开发、生产及商业化独家权利，思璞锐获得4亿美元首付款，并有资格获得后续开发、商业化里程碑付款，交易潜在总额最高21.3亿美元。值得注意的是，SPR2015尚无人体数据，而4亿美元的首付创下了中国临床前管线BD交易额的新纪录。

放在领域坐标里看，这笔交易有两层意味。其一，消息将SPR2015标注为“ON”抑制剂，即瞄准活化态KRAS的设计方向，与MRTX849共价锁定GDP结合态G12C ^[1]、以及MRTX1133被报道与GDP结合态G12D高亲和 ^[2] 的思路形成对照。其二，此前G12D的成药性证据主要来自MRTX1133这类临床前研究 ^[2][3]，如今跨国药企愿意为一款尚无人体数据的资产支付创纪录首付，说明G12D赛道已从“能否成药”的验证阶段，进入巨头真金白银下注的竞速阶段。

当然，悬念依然悬着。SPR2015的人体安全性与有效性完全未知；而此前的经验也提示，即便成功抑制KRAS，受体酪氨酸激酶介导的反馈再激活与旁路机制仍会限制疗效，联合EGFR或PI3Kα等靶点可能增强抗肿瘤活性 ^[1][2]。一款口服G12D（ON）抑制剂单药能否带来持久获益，最终仍要等临床数据说话。