CheckMate 77T 围手术期纳武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌的生物标志物分析

在可切除非小细胞肺癌（NSCLC）中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗已在III期试验中较单纯化疗延长中位无事件生存（EFS，31.6对20.8个月）并将病理完全缓解（pCR）率提高至24.0%^[2]，其最终分析还显示总生存获益（5年总生存率65.4%对55.0%）^[6]；帕博利珠单抗、度伐利尤单抗的围手术期方案亦显著改善EFS^[3][4]，CheckMate 77T则进一步证实“新辅助+辅助”纳武利尤单抗较含安慰剂方案延长EFS（18个月EFS率70.2%对50.0%）^[5]。与此同时，个体数据荟萃分析显示pCR或主要病理缓解与EFS改善强相关（HR分别为0.13与0.18）^[1]。但pCR须在切除标本上判定^[2]，属于事后信息，如何在术前乃至治疗早期识别获益人群，一直缺少成熟工具，这正是本研究的切入点。

本研究是CheckMate 77T的生物标志物更新分析，系统报告了该III期研究中的ctDNA动态与基因组标志物^[7]。随机后，纳武利尤单抗组229例中98例、安慰剂组232例中92例生物标志物可评估，占随机人群的41%。在纳武利尤单抗组76例（78%）新辅助治疗前后均可检出且可评估ctDNA的患者中，66%（50例）实现术前ctDNA清除，其中50%（25例）达到pCR；安慰剂组相应为64/92（70%）、38%（24例）与12%（3例）。术后、辅助治疗开始前分子残留病（MRD）阴性者中，辅助治疗期间转为阳性者在纳武利尤单抗组为4/48（8%）、安慰剂组为9/44（20%），且全部出现复发。携带KEAP1、STK11、CDKN2A和/或SMARCA4任一驱动基因改变的患者中，纳武利尤单抗（n=60）较安慰剂（n=45）EFS延长（HR 0.48，95%CI 0.28–0.83）。基于可评估人群训练的机器学习模型显示，术前ctDNA清除、非N2分期、pCR、鳞状组织学及纳武利尤单抗治疗是EFS延长的主要预测因子。

相对已有认识，这项分析的推进在于把预测时点前移：在pCR与EFS的关联已成共识^[1]的基础上，术前ctDNA清除在纳武利尤单抗组明显多于安慰剂组（66%对38%），且与pCR高度一致，提供了手术前即可读出的疗效信号；MRD转阳与复发一一对应、驱动基因改变者中一致的EFS获益，也提示这些标志物或有助于分层随访强度与辅助治疗策略。

不过，可评估者仅占随机人群的41%，各分子亚组样本量有限，分析属探索性质，机器学习模型亦有待在前瞻队列中验证。ctDNA与基因组标志物能否真正指导个体化的围手术期决策，仍是悬而未决的问题。