7万余人全基因组分析识别60个肝脏甘油三酯含量相关位点

非酒精性脂肪肝影响着全球约四分之一的人口，与肥胖及代谢综合征的流行相伴而行，并放大心血管疾病和糖尿病的风险；这类疾病的遗传易感性早已被认识到，以无偏关联研究加功能刻画来解析其遗传架构已成为范式，而揭示其与其他肝病的共享遗传基础，更被寄望于推动患者分层与精准防治^[1]。不过，人群规模的肝脏遗传研究此前多以疾病终点和血液指标为对象，例如一项纳入18,265例肝硬化病例的多祖源全基因组研究，聚焦的便是肝硬化本身以及ALT、GGT等肝功能内表型^[4]。要在更大样本中直接、定量地测量肝内甘油三酯含量，前提是拥有同时采集基因型与影像表型的大型队列，而英国生物样本库恰好在约50万名个体中同时具备了这两类数据^[3]。

本期Nature Genetics上的这项研究正是利用了这一资源：作者对71,488名英国生物样本库参与者的肝脏甘油三酯含量开展全基因组关联分析，鉴定出60个独立关联位点；在此基础上构建的多基因评分，与更高的肝硬化和肝细胞癌风险相关。

这一结果把遗传分析的起点从晚期疾病终点和血液酶学指标，前移到可以直接定量的代谢中间表型。此前的肝硬化研究已提示，许多易感变异位于肝脏脂质代谢相关基因附近，其多基因风险评分与肝硬化向肝细胞癌的进展相关^[4]；本研究从肝脂含量出发得到的多基因评分同样指向肝硬化和肝细胞癌风险，两条证据链在“肝脏脂质—晚期肝病”方向上相互呼应，也为借助共享遗传实现脂肪肝患者分层的构想^[1]增添了来自肝脂维度的支撑。

当然，从关联信号到因果机制仍有相当距离：全基因组研究的命中多位于非编码或基因间区，连锁不平衡使效应在多个变异之间弥散，需要功能注释与后续实验来收敛候选因果变异^[2]。多基因预测在不同祖源人群间的准确性，也是决定此类评分能否广泛应用的现实问题^[5]。这60个位点背后究竟是哪些基因、通过何种机制影响肝脂含量与肝病进展，仍有待未来工作回答。