礼来小分子 GLP-1 心血管试验 MACE-4 降低 16%，达非劣效未达优效

自2005年exenatide获批以来，GLP-1受体激动剂从每日两次注射起步，逐步发展出每日一次、每周一次的制剂，口服司美格鲁肽上市后，口服方案的疗效已能接近每周皮下注射制剂^[1]；注射剂之间的头对头比较也早已成熟，例如利拉鲁肽每日一次较艾塞那肽每日两次使HbA1c多降低0.33个百分点^[3]，PIONEER 4则把口服司美格鲁肽与皮下利拉鲁肽放进同一项试验检验^[2]。但口服选择长期限于多肽制剂，非肽类小分子路线此前只有2期证据：orforglipron在无糖尿病的肥胖成人中26周减重8.6%—12.6%、36周最高14.7%，安慰剂组仅2.0%^[5]，其在2型糖尿病人群中的3期结果尚未揭晓。

2026年10月1日，礼来官方公布口服GLP-1RA orforglipron 3期临床研究ACHIEVE-4的详细结果。消息把这件事放在这样的背景下：糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管病之后第三位严重危害人类健康的慢性病，我国2型糖尿病患者已超1.4亿，临床治疗早已从单纯控糖转向血糖、血脂、心血管风险的综合管理。ACHIEVE-4正对应这一诉求——它在心血管高风险的2型糖尿病患者中评估orforglipron对比甘精胰岛素的心血管安全性^[6]，注册号为NCT05803421^[7]。据礼来披露，该药以商品名Foundayo指代，ACHIEVE-4是其时间最长的一项3期研究，达到了对甘精胰岛素心血管非劣效的主要目标，MACE-4事件风险降低16%^[8]；研究还对药物性肝损伤做了全面分析，确认没有肝脏安全性问题^[9]。

就证据链而言，这一结果把orforglipron从代谢获益推进到心血管安全性的检验。此前它已在早期2型糖尿病患者中显示40周治疗可显著降低糖化血红蛋白^[10]，3期ACHIEVE-2中降A1C最高1.7%，对照达格列净为0.8%，并达到主要终点^[11]；而以基础胰岛素为对照的3期设计，与SURPASS-3中替尔泊肽对比德谷胰岛素的做法一脉相承^[4]。赛道方面，另一种口服小分子safiglipron也在三项2期试验中显示降低HbA1c^[12]，同类竞争正在展开。

也应看到，消息本身并未给出降糖疗效的具体数值与完整安全性数据，上文多数数字来自公司披露，尚待同行评议全文与独立复核；在中国人群中的疗效、监管审批进展与可及性，目前也没有信息可依，这些问题仍有待回答。