pelacarsen三期未带来总体心血管风险下降，JAMA Medical News解读Lp(a)因果争议与后续管线
Lp(a) 降脂药 pelacarsen 三期受挫后，脂蛋白(a) 的因果之争与后续管线（JAMA Medical News）
Novartis于2025年9月公告称，pelacarsen虽显著降低Lp(a)水平，但未带来总体人群心血管风险下降。完整结果将于11月AHA会议公布；后续关注亚组获益、具体事件类型、不良事件相关脱落及per-protocol分析。材料还提到，后续siRNA类药物的Lp(a)降幅大于pelacarsen且副作用更少，口服小分子也处三期，部分试验最早自2028年起读出。
背景：Lp(a) 是类 LDL 的载脂蛋白，流行病学与遗传学证据支持其为动脉粥样硬化性心血管病的「因果」危险因素（有专家称「LDL 坏，Lp(a) 更糟」），但尚未被干预试验最终证实。；核心事件：2025 年 9 月 Novartis 公告称 pelacarsen（降 Lp(a)）虽显著降低 Lp(a) 水平，但「未转化为总体人群心血管风险下降」；完整结果将于 11 月 AHA 会议公布。；待解：关注是否在特定亚组见获益信号、具体事件类型、以及脱落率（不良事件致脱落可能削弱意向治疗分析效力）；per-protocol 分析或能提供「降 Lp(a) 是否保护」的概念验证。；后续管线：更有效的 siRNA 类（比 pelacarsen 降 Lp(a) 更强、副作用少）与口服小分子均在三期；部分试验纳入「尚未发生事件」的高 Lp(a) 人群，最早 2028 年起陆续读出。；指南：专家组强调现行「成人一次性 Lp(a) 检测」用于风险评估而非指导治疗，Lp(a) 主要由遗传决定、无需重复检测，暂无改指南计划。
- 背景：Lp(a) 是类 LDL 的载脂蛋白，流行病学与遗传学证据支持其为动脉粥样硬化性心血管病的「因果」危险因素（有专家称「LDL 坏，Lp(a) 更糟」），但尚未被干预试验最终证实。
- 核心事件：2025 年 9 月 Novartis 公告称 pelacarsen（降 Lp(a)）虽显著降低 Lp(a) 水平，但「未转化为总体人群心血管风险下降」；完整结果将于 11 月 AHA 会议公布。
- 待解：关注是否在特定亚组见获益信号、具体事件类型、以及脱落率（不良事件致脱落可能削弱意向治疗分析效力）；per-protocol 分析或能提供「降 Lp(a) 是否保护」的概念验证。
- 后续管线：更有效的 siRNA 类（比 pelacarsen 降 Lp(a) 更强、副作用少）与口服小分子均在三期；部分试验纳入「尚未发生事件」的高 Lp(a) 人群，最早 2028 年起陆续读出。
- 指南：专家组强调现行「成人一次性 Lp(a) 检测」用于风险评估而非指导治疗，Lp(a) 主要由遗传决定、无需重复检测，暂无改指南计划。
脂蛋白(a)〔Lp(a)〕已被遗传学、流行病学与病理生理学证据共同确立为心血管病及钙化性主动脉瓣狭窄的独立、遗传性且很可能致病的危险因素，但由此引出的“降低 Lp(a) 能否减少事件”的假说长期停留在待检验阶段 [1]。临床上的迫切感不难理解：在 JUPITER 试验中，即便接受强效他汀治疗，Lp(a) 仍是残余风险的显著决定因素 [2]；而他汀不仅无助于降低 Lp(a)，一项汇总六项随机试验的荟萃分析还显示其使 Lp(a) 不降反升（他汀对安慰剂的几何均值比为 1.11，他汀组较基线平均升高 8.5%–19.6%）[3]。现有他汀之外的调脂手段，如依折麦布、PCSK9 抑制剂等，均围绕 LDL-C 设计 [6]，并无专门针对 Lp(a) 的选项。
2026年9月4日，Ionis 的合作伙伴诺华公布了 III 期 Lp(a)HORIZON 试验的顶线结果：在研药物 pelacarsen 降低了 Lp(a) 水平，却未能降低不良心血管事件风险。pelacarsen 是一款反义寡核苷酸，设计思路是在生成源头抑制 Lp(a)[7]。据报道，受试人群均在接受指南指导的背景治疗[8]，由心血管死亡、非致死性心梗等构成的复合终点未见显著降低[9]。
就领域推进而言，这一结果把悬置多年的“Lp(a) 假说”推到了直接的 III 期检验面前，而顶线答案是否定的：生物标志物的下降并未转化为事件减少。这与遗传学证据所支持的“很可能致病”定位 [1] 构成明显张力，也提示在强效他汀时代观察到的 Lp(a) 相关残余风险 [2]，未必能按“降低即获益”的逻辑直接推演为干预效果。据报道，Lp(a)HORIZON 只是当前多项检验降 Lp(a) 能否减少主要不良心血管事件的在研试验之一[10]，最终判断仍需等待更多证据。
也应看到，目前可得的只是企业层面的顶线消息，Lp(a) 的具体降幅、事件构成与绝对事件率、随访时长及亚组分析均未披露，任何机制性解释都为时尚早。此外，残余风险的驱动并不单一：在接受他汀治疗的患者中，hsCRP 所代表的残余炎症风险与 LDL-C 所代表的残余胆固醇风险分别被用于预测主要不良心血管事件等结局 [4]；BiomarCaRE 分析还提示，Lp(a) 与冠心病风险的关联可能受炎症背景修饰，且在基线无冠心病与已有冠心病的人群中表现不同 [5]。降低 Lp(a) 究竟在哪些人群、何种降幅下才能兑现临床获益，仍是这个领域必须继续回答的问题。
- 1.A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies · J Am Coll Cardiol 2017
- 2.Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) · Circulation 2014
- 3.Statin therapy increases lipoprotein(a) levels · Eur Heart J 2020
- 4.Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials · Lancet 2023
- 5.C-reactive protein modifies lipoprotein(a)-related risk for coronary heart disease: the BiomarCaRE project · Eur Heart J 2024
- 6.Advances in targeting LDL cholesterol: PCSK9 inhibitors and beyond · Am J Prev Cardiol 2024
- 7.Ionis partner Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase 3 ... · ir.ionis.com 2026
- 8.Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase III topline ... · novartis.com 2026
- 9.Pelacarsen Misses Primary Endpoint in Lp(a)HORIZON ... · hcplive.com 2026
- 10.Top Line Results from the Phase 3 Lp(a)HORIZON Trial · lipid.org 2026
来源：YouTube