GFH375/VS-7375（口服KRAS G12D抑制剂）多项国内及海外临床研究取得积极进展

RAS家族是人类癌症中最常突变的癌基因，其中胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变频率接近100%，被认为是“最RAS成瘾”的肿瘤^[1]；超过90%的PDAC患者携带KRAS突变，又以G12D（甘氨酸变为天冬氨酸）最为常见^[2]。直接抑制KRAS长期受阻，率先取得突破的是利用G12C突变位点半胱氨酸设计的共价抑制剂——AMG 510在临床试验中显示出抗肿瘤活性^[3]，MRTX849则在KRAS G12C阳性的肺癌和结肠腺癌患者中取得客观缓解^[5]。G12D无法沿用这类共价化学，只能依赖非共价结合^[4]：代表性分子MRTX1133在免疫健全的PDAC模型中诱导深度退缩乃至完全缓解^[2]，并在多个G12D突变肿瘤模型中显著抑瘤^[4]，但这类策略在人体内能否重现类似疗效，一直悬而未决^[2][6]。

10月15日，Verastem Oncology公布了口服KRAS G12D抑制剂VS-7375治疗晚期KRAS G12D突变实体瘤的1/2期TARGET-D 101研究最新数据：在900 mg每日一次单药治疗的二线PDAC患者中，确认客观缓解率（ORR）达到50%（4/8）；在二线及后线患者整体中，确认ORR为41%（9/22），并观察到2例完全缓解，其中1例已获确认。同期产业新闻还提到吉利德达成一项总额最高近19亿美元的T细胞衔接器合作，具体细节有待后续披露。

就领域而言，这组数据把KRAS G12D抑制从扎实的临床前证据推进到人体确认缓解的层面，对上述悬置已久的问题给出了初步肯定的回答。开发布局也在向联合策略延伸：临床前研究曾提示KRAS G12D抑制与靶向EGFR等反馈通路联合可增强抗肿瘤活性^[4]，而据公司披露，评估VS-7375单药及联合西妥昔单抗用于二线转移性疾病的TARGET-D 201研究已于2026年6月完成首例患者给药^[7]，2026年7月又启动TARGET-D 202研究以推进跨多瘤种的开发^[8]。

需要保持谨慎的是，本次结果样本量很小（8例与22例），两例完全缓解中仅1例确认，且来自单臂早期试验；G12C抑制剂的经验提示，反馈再激活与受体酪氨酸激酶旁路等机制会限制疗效^[5]，G12D抑制是否面临类似耐药、缓解持续时间与安全性全貌如何，仍有待更大样本和更长期随访来回答。