AKT 抑制经 ESCRT 依赖性 YAP 降解克服胰腺胆管癌对 RAS(ON) 抑制的适应性耐药

AKT所在的PI3K通路是肿瘤药物研发中经反复验证的靶点：泛AKT抑制剂capivasertib已在ER+晚期乳腺癌获批与氟维司群联用，用于芳香化酶抑制剂治疗进展后的患者^[1]；III期CAPItello-291试验亦证实这一联合改善了经治HR+乳腺癌患者的无进展生存^[3]；与PARP抑制剂olaparib的联合在晚期实体瘤I期试验中耐受良好并取得临床获益^[2]。不过这些证据集中于乳腺癌等瘤种，而在胰腺癌，泛RAS抑制剂daraxonrasib虽已在既往治疗过的转移性胰腺导管腺癌的随机研究中较化疗显著延长了总生存与无进展生存^[4]，胰胆道癌中RAS通路抑制的持久反应仍受制于YAP/TAZ的适应性激活，如何化解这一耐药瓶颈长期缺乏明确抓手。

本期报告的研究把问题落在YAP的蛋白稳定性上：作者将AKT确认为YAP蛋白稳定性的调控因子，并界定了一条非经典的、可治疗干预的ESCRT依赖溶酶体降解通路。Capivasertib处理后12小时内即在翻译后水平触发YAP降解，YAP被送往ESCRT机器、经组织蛋白酶依赖的方式销毁，该过程不依赖蛋白酶体；AMOTL2是这条通路的必要环节，其敲低可使YAP免于降解。功能上，capivasertib在体外增强吉西他滨/顺铂的细胞毒性，与daraxonrasib联用的杀伤强于任一单药，且在daraxonrasib耐药胆管癌细胞中的活性高于亲本细胞。在KRAS驱动的原位胆管癌模型中，AKT与KRAS同步抑制延长了生存——联合组6只小鼠中4只存活，泛RAS单药组仅1只存活——并伴近乎完全的肿瘤消退。

相对既往认识，这项工作把capivasertib的意义从阻断AKT信号推进到主动清除YAP，揭示了一种内源性的YAP破坏机制，并为双AKT/RAS抑制克服适应性耐药提供依据。就转化条件而言也较为齐备：capivasertib本身是已获批药物^[1]，daraxonrasib据报道已可供经治转移性胰腺癌患者使用^[5]，两药联合的临床检验在药物可及性上阻力较小。

当然，上述结论均来自细胞实验和小鼠原位模型，生存实验每组仅6只动物，规模有限；双靶点联合在患者中的疗效、耐受性与给药节奏尚待验证，人体肿瘤内是否同样发生ESCRT依赖的YAP降解、AMOTL2能否充当疗效预测标志物，也仍是悬而未决的问题。