吉林大学在Nature Immunology发表可溶性SIRPα配体抑制炎症与抗肿瘤免疫的研究

髓系免疫检查点SIRPα–CD47的故事，起点很清楚：CD47是广泛分布于细胞表面的“别吃我”信号，多种癌细胞和实体瘤组织中其表达升高，受NFκB、Myc、HIF等转录因子驱动，与吞噬细胞上的SIRPα结合即可抵抗吞噬；阻断这一互作则能增强巨噬细胞、树突状细胞对肿瘤的清除，并经抗原交叉提呈启动T细胞应答^[1]。但把靶点押在CD47上并不省心——由于CD47在正常组织普遍表达，抗CD47抗体攻击红细胞和血小板，带来贫血、血小板减少等毒性，且在实体瘤中单药疗效有限：同源肿瘤模型中，单独CD47阻断或联合瘤特异性抗体都未能诱导出抗瘤免疫，须再叠加PD-L1阻断^[2]；高亲和力抗人SIRPα单抗KWAR23单用同样呈惰性，需与肿瘤调理性抗体联用方显效^[4]。转向髓系一侧的SIRPα因此被视为替代路径，其抗瘤效应同时依赖巨噬细胞、NK细胞与CD8+ T细胞^[3]。

2026年10月23日报道的这项吉林大学工作，为这条通路补上了一块此前缺失的拼图：发表在Nature Immunology的"Serine protease inhibitor A3 is a soluble SIRPα ligand that suppresses inflammation and antitumor immunity"显示，丝氨酸蛋白酶抑制剂A3（SERPINA3，即α1-抗胰凝乳蛋白酶^[7]）是一个可溶性SIRPα配体。与膜结合的CD47不同，它不以细胞表面分子身份、而以游离形式作用于SIRPα，抑制炎症和抗肿瘤免疫；消息同时提醒，SIRPα的功能远不止吞噬调控，它还抑制树突状细胞、NK细胞活化并参与炎症与自身免疫病，这与论文标题中“抑制炎症”的指向相互印证。

放在既有图景里，这一步的分量不难掂量。结直肠癌研究已经发现，肿瘤相关髓系细胞上的SIRPα抑制抗肿瘤免疫并不依赖CD47，Sirpa敲除小鼠的巨噬细胞经更强的吞噬、抗原提呈与T细胞招募重编程了肿瘤微环境^[6]；“别吃我”信号家族也在扩容，如CD24–Siglec-10^[5]。此前“体内尚有其他SIRPα配体”只是提示，如今SERPINA3作为具体分子被鉴定出来，说明SIRPα上游调控比“膜上CD47”复杂得多。考虑到消息明确指出业界需要更安全的新靶点，而CD47阻断的临床探索（如Hu5F9-G4联合利妥昔单抗）已在推进^[8]，一个可溶性配体的存在为绕开抗CD47治疗的血液毒性、在配体–受体层面更精细地干预提供了候选切入点。

当然，从消息本身看不到SERPINA3在何种模型中验证、其与SIRPα结合如何被阻断、干预后是否安全等细节，这些都有待原文数据回答；而在CD47阻断需要适应性免疫刺激才能产生持久疗效的前提下^[2]，单独掐断SERPINA3–SIRPα轴能否在实体瘤中站住脚，仍是悬而未决的问题。