Science刊发23andMe合作研究，生殖系 EGFR T790M 与肺癌高风险相关

大多数肺癌与吸烟相关，但在这幅图景之外还存在庞大的另一类疾病：全球约四分之一的肺癌病例与烟草无关，每年造成超过30万例死亡，且其在流行病学、临床和分子特征上都与吸烟者肺癌明显不同 ^[1]。分子层面，EGFR 体细胞突变是不吸烟肺癌的标志之一——在一个手术切除肺癌系列中突变率约 40%，并在腺癌及不吸烟者中显著富集 ^[5]；亚洲 PIONEER 前瞻研究也证实晚期肺腺癌患者 EGFR 突变率总体达 51.4%，入组患者中 52.6% 从不吸烟 ^[3]。全基因组测序进一步显示，吸烟者肿瘤的点突变频率可比不吸烟者高十倍以上，而所验证的 EGFR 突变存在于创始人克隆，提示其可能参与肿瘤起始 ^[4]。近年来，吸烟相关肺癌发病率在下降，不吸烟人群的病例数却在上升，但其中的风险因素尤其是遗传因素研究甚少。T790M 本是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药相关的继发突变，2005 年有报告描述了一个多发非小细胞肺癌家系，存在生殖系传递的 T790M，所分析的六个肿瘤中有四个携带与生殖系突变呈顺式的继发体细胞激活突变，提示 EGFR 信号改变参与肺癌遗传易感 ^[2]。然而生殖系 T790M 极为罕见，其在人群中的频率及相应的肺癌风险一直不清楚，这正是该领域的卡点。

最新一期 Science 发表了 Dana-Farber/哈佛癌症中心 LoPiccolo 等人的论文 Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk。研究人员与 23andMe 研究所合作，在 330 多万个体中进行变异水平的关联分析，报告了与肺癌高风险相关的罕见生殖系变异 EGFR T790M 及其遗传演化。依托面向消费者的基因检测所积累的超大样本，这一过去只能依靠个别家系去追踪的罕见变异，获得了人群规模的系统检视。

就已有认识而言，这项工作把生殖系 T790M 的证据基础从单个家系的临床观察 ^[2] 推进到百万量级人群的关联分析，为刻画这一罕见变异的携带情况及其与肺癌风险的关联提供了大样本依据；结合 EGFR 突变富集于不吸烟者腺癌、并见于创始人克隆的既有观察 ^[4][5]，也进一步支持 EGFR 通路改变在肺癌发生中扮演早期角色。

当然，由于携带者稀少，风险大小的精确估计、携带者的筛查监测与临床管理路径，以及该变异所谓“遗传演化”的具体过程，仍是有待回答的问题；此条消息亦未给出具体的频率与风险数值，相关细节还需以原文和后续研究为准。