ravulizumab 治疗 IgA 肾病的 III 期临床试验中期分析

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎之一，观察性研究提示多数患者终生面临进展至肾衰竭的风险 ^[1]，英国RaDaR队列显示中位肾脏生存仅11.4年，时间平均蛋白尿与更差的肾脏生存和更快的eGFR下降显著相关 ^[7]。其发病由“多重打击”模型框架下免疫复合物肾小球沉积引发的炎症与补体激活驱动 ^[1]，活检中可见补体C3与IgA、IgG共同定位于系膜区免疫复合物 ^[8]，凝集素途径激活与替代途径调节失调也都与病情严重程度相关 ^[2][3]。尽管补体是明确的致病环节，此前治疗选择仍很有限 ^[1]，C5抑制剂的证据主要来自Ⅱ期研究—— ravulizumab在Ⅱ期试验中已显示出快速且有临床意义的蛋白尿下降^[9]，但缺乏大型Ⅲ期确证。

这项Ⅲ期I CAN试验入组了eGFR≥30 ml/min/1.73 m²、标准治疗下仍有蛋白尿（24小时尿蛋白肌酐比≥0.75 g/g或尿蛋白≥1.0 g/日）的成人患者，按1:1随机接受每8周一次静脉输注ravulizumab或安慰剂。预设中期分析纳入485例随机患者中的352例（每组176例）。第34周时，ravulizumab组几何均值尿蛋白肌酐比由1.56降至0.83（下降46.6%），安慰剂组由1.60降至1.48（下降5.6%），校正后ravulizumab组较安慰剂组低43.4%（99%置信区间30.1–54.2，P<0.001）。安全性上，不良事件发生率分别为69.5%与75.8%，严重不良事件为4.6%与9.0%，未发生脑膜炎奈瑟菌感染或死亡。

从更宽的脉络看，C5抑制剂的治疗价值最早在阵发性睡眠性血红蛋白尿症中确立：依库珠单抗的Ⅲ期安慰剂对照试验 ^[5] 以及ravulizumab与之比较的301研究 ^[4] 奠定了这一药物类别的基础，本研究则将其获益证据延伸到IgA肾病，与作用于替代途径因子B的iptacopan（其Ⅲ期试验9个月中期分析中尿蛋白肌酐比较安慰剂降低38.3%）^[6] 相呼应，提示补体级联的不同节点均可作为治疗靶点。基于本研究结果，Ultomiris（ravulizumab）已在美国获得加速批准，用于降低有进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿^[10]。

需要指出的是，这只是中期分析，主要终点为第34周的蛋白尿变化这一替代指标，且仅纳入约三分之二的随机患者。鉴于蛋白尿与长期预后的强关联 ^[7]，这一显著降幅能否转化为eGFR斜率改善和肾衰竭风险的降低，仍有待完整随访与最终确证性结果的检验。