SAFFRON 三期试验：osimertinib 联合 savolitinib 较铂类联合培美曲塞延长 osimertinib 治疗中进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的 PFS 和 OS

第三代EGFR-TKI奥希替尼虽显著改善EGFR突变晚期NSCLC预后，但耐药不可避免^[2]，获得性耐药机制高度异质，其中MET扩增与过表达是重要的EGFR非依赖性旁路激活途径^[1,4]。早期TATTON Ib期研究已证实萨沃替尼联合奥希替尼在MET扩增人群中具有抗肿瘤活性^[5]，但缺乏三期随机对照证据支持其作为标准后续治疗。

SAFFRON研究（NCT05261399）提供了这一人群的关键三期数据^[6]。这是一项国际、开放标签三期试验，入组经奥希替尼治疗进展、伴MET过表达（IHC 3+ ≥90%）或扩增（FISH ≥10拷贝）的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，1:1随机接受奥希替尼80mg每日一次联合萨沃替尼300mg每日两次或静脉注射铂类培美曲塞化疗，主要终点为盲态独立中心评估的无进展生存期。

结果显示，联合治疗组显著优于化疗组：PFS风险比0.55（95%CI 0.42-0.72，P<0.001），12个月PFS率36%对10%；最终分析OS风险比0.68（95%CI 0.50-0.91，P=0.01），12个月OS率70%对53%。安全性方面，联合组3级以上不良事件发生率64%与化疗组63%相近，最常见治疗相关不良事件为外周水肿49%、贫血和腹泻均26%。

该研究确立了生物标志物筛选下MET驱动耐药人群的化疗替代方案，将联合策略从Ib期探索^[5]推进至三期循证医学高度。但研究为开放标签设计，MET判定标准较严格，联合治疗后的获得性耐药机制（如TATTON所示的MET、EGFR、KRAS改变^[5]）及与阿米万替单抗联合化疗等新疗法^[3]的定位优劣仍待后续研究明确。