ESMO 2026

daraxonrasib（RMC-6236）是口服、非共价的RAS(ON)多选择性三复合体抑制剂，通过与细胞内伴侣蛋白CypA及活性GTP结合态RAS形成三元复合物来阻断下游信号^[1]。这一资产的循证地位已经由正式发表的III期RASolute 302奠定：500例经治mPDAC患者随机入组，91.8%携带RAS G12突变，以G12人群的OS与PFS为双主要终点^[2]；更早的I-II期研究在168例经治RAS突变PDAC患者中确立300 mg为III期剂量，任何级别与≥3级治疗相关不良事件分别为96%与30%^[6]。耐药方面，配对样本分析在40例患者中的18例发现RAS Y64、Y71及激酶失活/低活性BRAF等反复出现的获得性改变^[5]。

本次ESMO26（10月23日）上，Zev Wainberg汇报了RASolute 302的亚组分析：OS为13.2对比6.7个月（HR 0.40），G12D、G12V、G12R的OS HR分别为0.49、0.32、0.61，BICR评估的PFS HR为0.55，ORR为32%对比11%，且OS获益延伸至未检出肿瘤RAS突变的患者；与会专家认可各亚组获益一致，同时提醒小亚组的统计效能问题。会上的另一条平行主线是Tango Therapeutics的联合疗法：daraxonrasib联合vopimetostat在晚期胰腺癌的确认ORR为81.8%（18/22），其中2L为85.7%（6/7）、3L为84.6%（11/13），疾病控制率100%，9个月PFS估计为88.4%，且联合使用了更低的daraxonrasib剂量；同场的zoldonrasib联合vopimetostat确认ORR为54.2%（19/35），含1例CR。

相对已有认识，推进有二。其一，NEJM主文以G12人群双主要终点确立III期证据^[2]，本次亚组分析把获益细化到各基因型乃至未检出突变人群，这与总体人群包含无RAS突变者的试验设计相呼应^[2]，但须以小样本谨慎解读。其二，Tango联合沿袭了联合阻断上下游及旁路通路可防止RAS抑制剂耐药、实现持久退缩的临床前逻辑^[4]，也与RAS(ON)多选择性抑制重塑肿瘤免疫微环境、为联合治疗创造条件的证据方向一致^[3]。对照FDA探索性单药分析中G12V/G12D/G12R的ORR分别为50%、24%、7%，联合方案的81.8%相当醒目，但归因存疑：daraxonrasib队列以G12V/G12R为主且无G12D，vopimetostat使暴露量升高约1.5–2.4倍，按全治疗人群折算为62.1%（18/29），并非正式的ITT/mITT口径。

局限同样清楚：亚组例数少、检验效能有限；81.8%合并了两个剂量水平，而拟用于III期的是较低剂量，该剂量下的确认ORR与缓解持久性未披露；14周可评估性规则排除的7例PDAC患者未见随访更新；拟III期剂量下无3级皮疹，但≥3级治疗相关不良事件达40%，毒性究竟是减轻还是再分布待确认。会场之外，有西班牙推文称欧盟已批准daraxonrasib并呼吁加快本国准入，提示读数之外还存在准入与报销的政策张力。