Tango Therapeutics 的 vopimetostat 与 daraxonrasib、zoldonrasib 联用在 PDAC 中显示出令人鼓舞的早期结果，尤其是在后线治疗中保持了活性。#ESMO26

daraxonrasib + vopimetostat：确认 ORR 81.8%（18/22），其中二线 85.7%（6/7），三线 84.6%（11/13），疾病控制率 100%。九个月 PFS 估计总体为 88.4%。

zoldonrasib + vopimetostat：确认 ORR 54.2%（19/35），包含 1 例 CR。

早期活性令人印象深刻，但有几个问题值得关注：

• 分子背景：Tango 将 KRAS G12D 患者引导至 zoldonrasib，而其 daraxonrasib PDAC 队列以 G12V/G12R 为主，未报告 G12D。FDA 的探索性 daraxonrasib 单药分析显示 G12V ORR 50%、G12D 24%、G12R 7%。联合疗法的活性有多少反映了分子选择，而非互补的 PRMT5 抑制？按突变类型的反应细分将极具参考价值，尤其是 G12R。

• 反应成熟度与患者核算：在 8 月截止点，daraxonrasib 的 18/22 例反应包含 11 例已确认、7 例待确认。Tango 随后确认了全部 7 例，使确认 ORR 达到 81.8%。但被 14 周可评估规则排除的另外 7 例已治疗 PDAC 患者发生了什么？他们的结局是否也已更新？确认的 18/22 对应全治疗分母 62.1%（18/29）。同样，zoldonrasib 确认 19/35 对应 48.7%（19/39），有 4 例患者未纳入疗效分析。这些是固定分子的敏感性计算，并非正式报告的 ITT/mITT ORR。在未提供最初不可评估患者相应随访的情况下仅更新反应确认状态，留下了一个重要问题未解。

• 三期剂量选择：daraxonrasib 的头条 81.8% ORR 汇总了两个剂量水平，包括 3 例在较高 vopimetostat 剂量下可评估疗效的患者。然而拟定的三期方案采用较低剂量。在拟定三期剂量下，确认 ORR、反应持久性及实际给药强度分别为多少？且主要在二线/三线观察到的活性能在多大程度上可靠地外推至计划的首线人群？

• 基线体能：daraxonrasib 队列 ECOG 0 占 58.6%，zoldonrasib 队列仅 33.3%。这种不平衡在多大程度上影响两种联合方案的比较？

• 耐受性，➡️减弱还是重新分布 @Aiims1742？PRMT5 抑制可能通过 MAPK 信号减弱某些 RAS 抑制剂毒性。但它是真正降低总体毒性负担，还是仅将毒性重新分布？在拟定三期剂量下，Tango 报告无 3 级皮疹，但总体 3 级治疗相关不良事件达 40%。提高 vopimetostat 剂量导致 4 例患者中 2 例出现 3 例剂量限制性毒性。RAS 相关皮疹的选择性减弱是否可能与额外的 PRMT5 相关毒性共存，而不扩大治疗窗口？匹配暴露的对比将极具参考价值。zoldonrasib 联合方案 38.5% 的恶心呕吐率进一步强调了评估整体耐受性而非孤立不良事件的必要性。

• 药代动力学：vopimetostat 使 zoldonrasib 暴露量增加约 1.5–2.4 倍。观察到的活性有多少源于互补生物学，又有多少源于抑制剂暴露增加？

• 给药强度：考虑到大量中断和减量，每个成分在连续周期中实际给予的计划剂量比例是多少？这些调整主要是前期集中还是累积性的？患者能否随时间维持足够的暴露？