大冢与Ionis合作ALS药物三期临床达主要终点，拟赴FDA沟通加速审批

肌萎缩侧索硬化（ALS）的药物研发长期艰难，针对 SOD1 突变相关 ALS 的反义寡核苷酸是其中一条得到系统临床探索的路线。2013 年，ISIS 333611 经鞘内输注完成的随机安慰剂对照 1 期试验，在 0.15、0.50、1.50、3.00 mg 四个递增剂量队列中评估了安全性与耐受性 ^[2]；随后的 1-2 期剂量递增试验把剂量推进至 20—100 mg，50 名受试者按 3:1 接受药物或安慰剂，主要终点为安全性与药代动力学，次要终点为第 85 天脑脊液 SOD1 浓度变化，而腰椎穿刺相关不良事件见于多数受试者 ^[3]。进入 3 期后，tofersen 采用 2:1 随机、24 周内给药八剂 100 mg 的方案，主要终点设定为预测进展较快者在第 28 周 ALSFRS-R 总分（0—48 分）的变化，脑脊液 SOD1、血浆神经丝轻链、慢肺活量等列为次要终点，并将随机阶段与开放标签延伸在 52 周作合并分析，比较早期起始与延迟换药队列 ^[1]。可以看到，这条路线多年来的关口始终在于：以功能量表为核心的 3 期证据能否扎实到支撑审批决策。

正是在这一背景下，Otsuka 与 Ionis 宣布，两家合作开发的 ALS 候选药物在一项 3 期研究中达到了主要终点。据消息，这一结果使合作双方具备了与监管机构讨论加快审批路径的条件。对于治疗选择有限的 ALS 领域而言，一款候选药物走到这一步，是向注册迈出的实质性一步。

就领域既有认识看，此次消息的分量在于“3 期主要终点直接达标”这一事实本身：既往反义寡核苷酸的探索，遵循的是从 1 期安全性 ^[2]、1-2 期药代与生物标志物 ^[3]，再到 3 期功能终点并辅以 52 周早期与延迟起始比较来逐步构建证据链的路径 ^[1]，过程相当漫长；而这一次，主要终点达标的顶线结果让合作方随即具备了与监管对话、争取加快审批的直接依据。消息并未披露该候选药物的靶点与机制，但仅就证据形态而言，这已是相对既往路径更直接的推进。

当然，眼下仍只是顶线层面的消息：主要终点的具体数值、效应量、次要终点与安全性数据均未公布，加快审批能否兑现，还取决于接下来与监管机构的实际沟通结果。此外，既往经验也提醒，ALS 疗效的刻画往往需要更长时间维度的分析 ^[1]，生物标志物变化与临床结局之间的对应关系也仍需具体数据来回答。这些悬而未决之处，都有待详细结果的公布来逐一检验。