致癌性 KRAS-MAPK 信号维持胰腺癌中的 CD73 依赖性治疗脆弱性

胰腺导管腺癌（PDAC）几乎全部由KRAS驱动突变推动，被视为最“RAS成瘾”的肿瘤，而RAS蛋白长期被认为难以成药^[1]。近年KRASG12D抑制剂MRTX1133与广谱RAS(ON)抑制剂RMC-7977在免疫功能完整的小鼠模型中均能诱导深度肿瘤退缩，并伴随微环境中成纤维细胞、巨噬细胞和T细胞的明显改变^[4][6][7]；但耐药与治疗中出现复发几乎不可避免^[5][6]，而且即使癌基因被关闭，仍有一小群休眠细胞存活下来并介导复发^[2]。与此同时，促结缔组织增生、免疫排斥的微环境持续限制疗效，虽然MEK联合CDK4/6抑制诱导的衰老程序能通过重塑血管和免疫微环境使原本无效的化疗与免疫治疗增敏^[3]，临床上仍缺乏直接解除免疫抑制的组合策略。

这项研究聚焦CD73介导的腺苷信号。作者发现KRAS突变癌细胞系中NT5E（编码CD73）与腺苷受体ADORA2B表达升高；以药物或遗传手段抑制致癌KRAS后，CD73表达经MAPK依赖的程序下调。反过来，在同系KPC肿瘤中用CD73抑制剂quemliclustat阻断该通路，会在体内引起ERK磷酸化升高，提示CD73阻断后存在适应性MAPK激活。基于这种双向代偿，联合CD73与RAS(ON)抑制在体内产生最强抗肿瘤效应：终点肿瘤体积的缩小超过任一单药，肿瘤增殖与αSMA阳性基质被显著抑制，CD163阳性巨噬细胞浸润大幅减少；RAS-MAPK靶向治疗还伴随CD8阳性T细胞浸润与颗粒酶B染色增加。鉴于PDAC的治疗应答被认为与肠道菌群相关，作者进一步分析发现RAS-MAPK抑制引起的微生物改变最为显著，并与肿瘤体积及免疫指标相关。

相对既往认识，这项工作把CD73-腺苷轴定位在KRAS-MAPK信号的下游，并揭示两条通路可互相代偿，为双靶联合提供了机制依据；也把“RAS抑制能够重塑免疫微环境”的观察^[4][7]推进到一条可被药物利用的具体路径——腺苷介导的免疫抑制。quemliclustat作为胰腺癌领域值得关注的CD73抑制剂，已在2026年一篇讨论克服肿瘤异质性的综述中被提及^[8]；据报道，该团队还曾在会议摘要中报告过CD73靶向治疗下的适应性KRAS-MAPK信号^[9]。

需要指出的是，这些仍是临床前证据：结论主要来自小鼠模型，菌群变化与疗效之间仅为相关关系，CD73阻断在人体内是否同样触发适应性MAPK激活、联合方案能否转化为患者获益，以及RAS(ON)抑制最终仍会出现的治疗中复发^[6]等问题，都有待临床验证。