JAMA评述2026年Lasker-DeBakey临床医学奖：从生物学洞见到血友病A新一类药物

血友病A源于凝血因子VIII（FVIII）缺乏，是一种可危及生命的出血性疾病。传统替代治疗的困局很清楚：外源FVIII半衰期仅约0.5天、皮下生物利用度低，患者必须频繁静脉输注；更麻烦的是，约30%的重症患者会因FVIII分子的“外来性”产生抑制性抗体，替代治疗随之失效，只能改用因子VIIa等旁路制剂^[2][4]。基因治疗曾带来另一种希望——经肝脏体内转导已实现血友病A的接近完全纠正，有望一次给药持久治愈，但部分高剂量患者出现肝毒性，且预存抗病毒衣壳免疫使并非人人可治^[1]。于是问题悬在：能否不依赖FVIII本身来重建止血。

2026年拉斯克—德巴基临床医学研究奖正是授给了对这一问题的回答。据消息，获奖者撰文回顾了他们开发双特异性抗体以模拟FVIII、从而革新血友病治疗的历程。获奖者为Kunihiro Hattori、Tomoyuki Igawa与Takehisa Kitazawa^[6]；据报道，获奖的分子即中外制药的艾美赛珠单抗（emicizumab）^[7][8]。其研发脉络有据可循：2012年的人源化双抗hBS23一端结合活化因子IX、一端结合因子X，将二者置于合适的空间位置以行使FVIII的辅因子功能，在抑制物存在下仍有凝血活性，并在获得性血友病A灵长类模型中显示体内止血作用，皮下生物利用度高、半衰期长达2周^[2]；但该先导分子治疗潜力有限且难以量产，随后通过改造对IXa和X的结合特性增强FVIII模拟活性、以可变区电荷工程改善药代动力学、引入共同轻链并利用两条重链的等电点差异实现纯化，同时解决溶解度与脱酰胺问题，才得到可成药的hBS910^[3]。

这一路线绕开了FVIII自身的两个先天不足：作为抗体，其设计使其预期不会诱发FVIII特异性抑制抗体^[2]；长效与皮下给药则改变了预防治疗的模式，消息所称的“革新治疗”正着眼于此。而且该平台并未止步——2021年报道的下一代分子Mim8在血友病A血浆和全血中使凝血酶生成与凝块形成恢复正常，效力分别为艾美赛珠单抗序列相同类似物的13倍与18倍^[5]，显示“抗体模拟辅因子”仍有迭代空间。

当然，双抗是控制而非治愈，需长期给药；而可能“一次给药即治愈”的基因治疗仍被肝毒性与预存免疫所限^[1]。现有分子的效力与给药方案还有多少余地，从Mim8的持续优化中也可见一斑^[5]。