Nature 发表机器学习算法 PreGame 鉴定多发性骨髓瘤广谱抗肿瘤 γδ T 细胞

多发性骨髓瘤（MM）的免疫监视高度依赖T细胞：单细胞测序研究显示，从癌前状态到显性MM，骨髓免疫环境早已改变，GrK+记忆性细胞毒性T细胞在冒烟型阶段即告丢失，小鼠模型证明其对MM免疫监视至关重要 ^[2]，而NK与CD8+ T细胞亦经穿孔素和IFN-γ通路限制疾病进展 ^[5]。这些认识大多围绕识别MHC呈递抗原的αβ T细胞展开，CAR-T疗法正是据此装上“导航”。γδ T细胞则不同：它们不依赖HLA即可识别并杀伤转化细胞，兼具“固有样”与“适应样”双重属性，除TCR外还表达NKG2D、NKp30等激活型受体，至少拥有两套独立的肿瘤识别系统 ^[1]。于是争议随之而来：肿瘤浸润γδ T细胞究竟通过TCR直接识别肿瘤 ^[4]，还是主要依赖NKG2D等受体感知应激配体？结肠癌中分离的Vγ9Vδ2克隆对肿瘤的识别同时依赖TCR与NKG2D ^[4]，而肿瘤又能借助ADAM10/17脱落NKG2D配体MICA来实现逃逸 ^[3]，令这一问题更趋复杂。

正是在这一背景下，2026年10月11日的消息报道，Nature发表了新研究：研究团队开发了名为PreGame的机器学习算法，在多发性骨髓瘤中鉴定出广谱抗肿瘤的γδ T细胞。消息将长期悬而未决的γδ T细胞识别机制之争作为立论背景，而PreGame给出的落点则在细胞层面——直接甄别具有广谱抗肿瘤能力的γδ T细胞。

把PreGame放回方法学脉络中，其推进之处更为清晰。鉴定肿瘤反应性T细胞向来耗时费力，此前predicTCR已示范用机器学习、以不依赖抗原的方式从单个肿瘤浸润淋巴细胞的转录组识别肿瘤反应性TCR，将特异性和敏感性的几何平均值从0.38提升至0.74，用于加速个体化T细胞疗法的制备 ^[6]。PreGame延续了以计算手段替代繁琐功能验证的路线，但把对象从常规的肿瘤反应性TCR转向MM中的γδ T细胞；其结果以“广谱”抗肿瘤为特征，这与γδ T细胞HLA非依赖的识别方式 ^[1] 相呼应，也与predicTCR面向患者个体化治疗的定位 ^[6] 形成互补。

当然，局限同样明显。这条消息并未说明PreGame所鉴定γδ T细胞的抗肿瘤机制——究竟经TCR直接识别 ^[4]，还是由NKG2D、NKp30等受体介导，争议仍在；且受体依赖的识别还可能被肿瘤通过脱落MICA等配体所削弱 ^[3]。加上γδ T细胞抗肿瘤治疗整体上仍有许多路径待探索 ^[1]，这些广谱抗肿瘤γδ T细胞能否最终惠及患者，尚需后续工作检验。