罗氏：RAS G12V抑制剂推进到临床阶段

KRAS G12C 共价抑制剂如 AMG 510（索托拉西布）和 ARS-1620 已证明能选择性锁定非活性构象并进入临床，为 KRAS 致癌蛋白 “不可成药” 的历史画上句号 ^[1][2]；然而 G12C 仅占 KRAS 突变的约 15%，且临床应用中常出现包括 KRAS G12V 在内的二次突变驱动的耐药 ^[3][4]。针对非 G12C 突变的泛 KRAS 抑制剂 ^[5] 与泛 RAS(ON) 抑制剂 RMC-7977 ^[4] 虽在临床前展现广谱活性，但针对单一高频热点的等位基因特异性药物仍属空白。

此次罗氏宣布将 RAS G12V 抑制剂推进至临床阶段，标志着其系统性 RAS 管线——新一代 KRAS G12C 抑制剂已开展多项三期，KRAS G12D、泛 RAS 与泛 KRAS 项目处于早期临床——进一步向第二大高频突变类型延伸。消息同时指出，Revolution Medicines 的 RAS G12V(ON) 抑制剂已于今年 1 月启动一期试验，显示该靶点已成为多家药企竞相布局的焦点。

这一进展将等位基因特异性策略从 G12C 扩展至 G12V，与泛 KRAS ^[5] 及泛 RAS(ON) ^[4] 方案形成互补：前者有望在特定突变中实现更高选择性，后者则覆盖更广谱系。Revolution Medicines 的泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 亦已进入临床评估 ^[6]，竞争格局加速成型。

但目前罗氏 G12V 抑制剂尚未公开临床数据，安全性、疗效及耐药图谱均待验证；且泛 RAS 抑制剂对野型 RAS 的抑制可能带来毒性顾虑 ^[4]，单一靶点药物能否克服异质性耐药仍需长期观察。