CLDN18.2在胃癌化疗联合免疫治疗中的动态演变与微环境重塑：从静态标志物到动态治疗靶点

CLDN18.2是胃黏膜特异的紧密连接蛋白，恶性转化中得以保留，使其成为胃癌中备受关注的靶点，但既往认识基本停留在“静态画像”：真实世界系列与千例级手术队列显示其阳性率约在三分之一（33.4%与34.4%），与EBV阳性、诊断时较高分期及腹膜受累相关，却与总生存无关^[1,2]；同时瘤内异质性突出，在有表达的病例中61.3%在不同组织芯之间结果不一致^[3]，不同抗体与检测平台间的可比性也是现实难题^[4]。而在化疗联合免疫治疗的选择压力下，CLDN18.2是否演变、与肿瘤微环境（TME）如何互作，此前缺乏系统研究。

这项前瞻性单臂II期试验给出了量化答案：57例基线可评估的晚期胃癌患者中40.4%为CLDN18.2阳性，与弥漫型组织学及更高PD-L1 CPS相关（阳性组65.2%为CPS≥5，阴性组26.5%，p=0.006）；阳性肿瘤富集免疫炎症及TGF-β/基质重塑通路，纤维化TME亚型占66.7%（阴性组33.3%）；单细胞测序将CD44鉴定为阳性肿瘤细胞显著上调的标志物，且CD4+ T细胞的LGALS3（galectin-3）与CD44表达正相关（r=0.649，p=0.04），提示一条潜在的免疫抑制轴。配对活检显示，29例患者一周期化疗后，基线阳性10例中4例（40%）丢失表达，基线阴性19例中3例转为阳性，总体约24%发生双向转换，且3例阴转阳者均为低黏附性癌并伴TME向纤维化亚型重塑；PD-L1 CPS虽随治疗变化，但与转换无显著关联。基线CLDN18.2状态对生存无独立预测价值（中位OS 20.0对18.3个月，p=0.939；联合日本74例队列亦未见PFS/OS差异），仅CLDN18.2与PD-L1双阴者中位OS为12.7个月，数值偏低但未达显著。

相对以往以单次基线免疫组化定性为主的做法，本研究的推进在于把CLDN18.2推向“动态标志物”的讨论范畴：量化了约20%–24%的双向转换率，将阴转阳与基质纤维化重塑相联系，并刻画了“免疫浸润与纤维化屏障并存”的TME格局及CD44–galectin-3这一候选机制，为联合靶向肿瘤细胞与基质微环境提供了理论线索。这一方向也得到独立队列呼应：抗PD-1治疗期间CLDN18.2可上调，尤其见于HER2阴性、PD-L1阳性肿瘤^[5]；zolbetuximab治疗后≥75%治疗阈值以上的表达亦可下降，支持再活检与重复检测^[6]。

当然，该研究样本量有限（配对分析仅29例，三时点完整者10例），表达转换与TME重塑的因果关系未明，galectin-3/CD44轴作为治疗靶点的可行性尚待临床前与临床验证；叠加瘤内异质性^[3]与检测间差异^[4]，系列监测如何标准化、能否真正改善CLDN18.2靶向治疗的结局，仍是悬而未决的问题。