mitapivat 在 RISE UP 三期试验中提高血红蛋白应答率，但未显著减少镰状细胞病疼痛危象

镰状细胞病是血红蛋白单个氨基酸突变导致 HbS 异常聚合、红细胞僵硬并引发微血管缺血的遗传性溶血性贫血 ^[5]。长期以来人们认识到，驱动其并发症和早期死亡的不只是贫血本身：持续的血管内溶血释放游离血红蛋白、精氨酸酶等分子，消耗一氧化氮、激活固有免疫和内皮，促成肺动脉高压、腿部溃疡、阴茎异常勃起、慢性肾病等溶血相关血管病变 ^[1][5]，而 LDH 作为便捷的溶血标志物，与这些血管病变亚表型及死亡风险相关 ^[3]。在治疗上，羟基脲通过诱导胎儿血红蛋白抑制镰变，可使成年患者疼痛危象年发生率由中位 4.5 次降至 2.5 次，但需数月才显效且须密切监测 ^[2]，临床仍需要机制新颖、使用便捷的口服疾病修饰药物。

米帕匹伐（mitapivat）是口服红细胞丙酮酸激酶别构激活剂，通过升高 ATP、降低 2,3-DPG 来改善红细胞存活并减少镰变。该药最早在丙酮酸激酶缺乏症的 2 期研究中使 50% 的患者血红蛋白升高超过 1.0 g/dL ^[4]，随后在镰状细胞病的小样本 2 期开放标签研究中观察到一年血红蛋白持续改善（平均升高 1.1 g/dL）^[7]，RISE UP 的 2 期阶段 ^[6] 以及在非输血依赖型地中海贫血中的 3 期研究 ENERGIZE ^[8] 也相继提供了支持。本文报告 RISE UP 的 3 期结果：研究在 15 个国家 69 个中心开展，纳入 16 岁以上、伴贫血和复发性疼痛危象的患者，按 2:1 随机分入米帕匹伐 100 mg 每日两次或安慰剂。共 207 例患者（138 例 vs 69 例）。共同主要终点中，血红蛋白应答（第 24 至 52 周平均血红蛋白较基线升高 ≥1.0 g/dL）在米帕匹伐组为 41%，安慰剂组仅 3%，校正差异 38%（95% CI 29–47，p<0.0001）；年化疼痛危象率分别为 2.6 与 3.1（p=0.1213），差异未达统计学显著。安全性方面，严重不良事件在米帕匹伐组为 20%，反而低于安慰剂组的 29%，判定与治疗相关者分别仅 1 例与 0 例。

这项 3 期试验在更大规模、全球多中心的随机双盲人群中确证了此前 2 期研究所提示的升血红蛋白效应 ^[6][7]，并显示该药耐受性良好，为其作为口服、针对溶血这一核心病理环节的疾病修饰治疗提供了关键证据。与羟基脲通过诱导胎儿血红蛋白减少危象的路径 ^[2] 不同，米帕匹伐直接改善红细胞能量代谢与镰变倾向，且无须等待数月起效的机制特点在此得到印证。

不过也应看到，年化疼痛危象率这一主要终点并未取得统计学显著差异，提示在改善血红蛋白之外，米帕匹伐对临床事件的影响仍待明确；研究的开放标签延长阶段正在进行中，其长期疗效与安全性、以及与现有治疗联合的价值，都是尚待回答的问题。