Thommen 团队人癌 T 细胞解码 PD-1^high 耗竭亚群可作免疫治疗标志物

在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1通路对T细胞耗竭的核心调控作用早已被认识，但临床上仅一部分患者能从中获益，这推动了对耗竭异质性及PD-1阻断机制的持续探索^[1]。慢性病毒感染模型显示，PD-1表达水平不同的CD8 T细胞具有不同的耗竭程度和重振潜力^[4][5]。在肿瘤中，2019年的工作将耗竭CD8 TIL分为"祖型耗竭"与"终末耗竭"两群，并指出仅前者可响应抗PD-1治疗、其比例与黑色素瘤患者应答持续时间相关^[2]。Thommen团队此前的非小细胞肺癌研究则识别出一群PD-1高表达（PD-1^T）的CD8 T细胞：它们转录与代谢谱独特，虽丧失经典效应因子分泌能力，却特异性产生CXCL13以招募免疫细胞进入三级淋巴结构（TLS），且其丰度可预测抗PD-1治疗应答^[3]。然而，临床上广泛使用的PD-L1等生物标志物准确性仍有限^[6][7]。

这条消息报道了Thommen团队对人癌T细胞免疫的系统解码。他们将PD-1^high CD8 T细胞明确定位为独特耗竭亚群，并描述其特异性高表达趋化因子CCL3。需要指出的是，这与原始论文所报告的CXCL13存在出入^[3]，两者对应的趋化因子不同，相关差异有待原始材料澄清。在临床转化上，研究在21例及扩展至120例晚期肺癌患者的预处理活检中发现，PD-1^T细胞丰度与PD-1阻断的应答和无进展生存显著相关；基于此发展的IHC定量检测灵敏度超过90%，已开发为临床级检测，表现优于现行PD-L1标志物。团队还建立了患者来源肿瘤片段（PDTF）体外平台：约1 mm³碎片、覆盖10种癌型、超过600例生物库；37例样本经48小时抗PD-1处理即可预测临床应答，与12例实际用药患者的结果完全吻合。

机制层面，单细胞测序显示抗PD-1主要重振的是一类高表达TOX的"晚功能"耗竭CD8 T细胞。针对抗PD-1耐药，团队引入Asher Bio开发的CD8靶向IL-2融合体AB248，该分子可同时诱导TCR非依赖的"武装"效应与TCR依赖的完全激活。在抗PD-1耐药肿瘤中，44%的样本经CD8-IL-2（联用或不合用抗PD-1）处理后出现免疫激活；在T3肉瘤小鼠模型中，该分子展现出优于非靶向IL-2的控瘤效果与更低毒性^[8]；目前已进入I期临床试验^[9]。基于这些结果，团队提出整合模型：PD-1阻断先局部重振晚功能耗竭T细胞并促使其分泌趋化因子，再从淋巴结招募功能更好的T细胞以维持持久应答。

不过，上述结果基于相对有限的样本和单一机构的体外平台，CD8-IL-2在人体中的疗效与安全性仍待更大规模临床试验验证；CCL3与CXCL13在PD-1^T细胞中的具体角色差异，以及该平台对其他癌型的普适性，也仍需后续工作厘清。