SPATNIC基于H&E实现结直肠癌空间与单细胞转录组模式的癌细胞识别

肿瘤中除了癌细胞，还混杂着大量构成微环境的非癌细胞，因此判断“哪些细胞是恶性的”是各类肿瘤研究绕不开的第一步。在结直肠癌的空间与单细胞研究中，恶性细胞的界定通常依赖标记基因或从单细胞数据向空间数据转移注释：例如对结直肠癌肝转移的单细胞与空间图谱分析^[1]、对FAP+成纤维细胞与SPP1+巨噬细胞互作关系的空间验证^[2]、对侵袭前沿HLA-G+癌细胞与SPP1+巨噬细胞信号通路的解析^[3]，以及把单细胞注释映射到空间转录组以划分肿瘤与间质区域的策略^[4]，都建立在既有注释体系之上。然而正如作者所指出的，此前尚无以病理学家审阅配对H&E图像获得的单细胞分辨率标注来训练的转录组分类器，且多数工具难以跨平台共用，被现有注释漏掉的细胞群体也就无从被发现。

为此，作者开发了SPATNIC，一个变分自编码器模型，以病理学家结合配对H&E图像标注的Xenium单细胞为训练集，对每个细胞做出“癌或正常”的判别。在结直肠癌原发灶及肝、肺转移标本中，其表现与现有工具相当或更优；并可零样本迁移至Visium、Visium HD、CosMx、Xenium、MERSCOPE及单细胞RNA测序数据。应用于公共单细胞图谱时，SPATNIC识别出一群被既有注释遗漏的稀有POU2F3+ tuft样肿瘤干细胞，该群体与更差的生存相关；在放化疗前后取样的直肠癌组织中，它能区分癌与正常上皮，从而支持对每位患者进行抗体偶联药物（ADC）靶点的筛查。

相对于以往依赖既有注释的分析路径，这项工作的推进主要体现在两方面：一是把病理学家的H&E判读作为金标准引入单细胞训练，使“恶性”标签直接锚定于组织形态学；二是零样本的跨平台适用性使同一分类器得以贯通多种空间技术与单细胞数据。POU2F3+细胞群的发现本身也提示，既有注释体系并不完备，重新划定恶性细胞的边界可能改变对肿瘤异质性的理解，这与既往在结直肠癌中划分恶性细胞亚型^[4]、刻画共识分子亚型的空间异质性^[5]以及揭示癌细胞与调节性T细胞共定位^[6]的工作构成了互补。

当然，作为预印本，这些结果仍有待同行评议和更多队列验证；其训练与验证集中于结直肠癌原发灶及肝、肺转移，模型在其他癌种中的表现如何，POU2F3+细胞群的生物学特性与临床可干预性是否成立，都还是悬而未决的问题。