前列腺癌骨转移中中性粒细胞介导的骨髓免疫抑制微环境重塑

转移并非被动等待：在癌细胞抵达之前，原发肿瘤即通过分泌因子和胞外囊泡预先改造远处器官的“土壤”，形成转移前生态位 ^[1]。研究者已识别出多种“施工者”——VEGFR1阳性的骨髓造血前体细胞会先于肿瘤细胞在预定位点聚集成簇 ^[2]；缺氧肿瘤分泌的赖氨酰氧化酶通过交联胶原招募CD11b阳性髓系细胞 ^[5]；免疫抑制、炎症与重编程等也被归纳为生态位的核心特征 ^[6]。在前列腺癌，地舒单抗（抗RANKL抗体）预防骨转移的3期试验是靶向骨微环境的临床先例 ^[4]；中性粒细胞则被发现凭借固有黏附分子兼具捕获循环肿瘤细胞与归巢转移前生态位的能力 ^[3]。然而，骨髓微环境在转移进程中如何被动态重塑、由哪类细胞主导、免疫抑制从何而来，一直缺乏系统刻画。

本研究对良性病变、具有高骨转移风险的局限性前列腺癌（HMP）与已确立骨转移的前列腺癌的骨髓样本开展单细胞测序，揭示了一条原发肿瘤至骨髓的信号轴：肿瘤相关中性粒细胞（TAN）在HMP阶段即已出现，持续存在于转移全程，与患者不良预后相关，并对T细胞具有直接抑制活性。机制上，肿瘤相关的系统性IGF1经IGF1R–MAPK/ERK–KLF4通路重编程骨髓中性粒细胞，IL-1β、活性氧与一氧化氮参与T细胞抑制；扰动肿瘤细胞Igf1、阻断IGF1R或删除中性粒细胞的Igf1r，均可减弱TAN相关的骨髓重塑并减少后续骨转移，骨转移模型中IGF1R与PD-1联合阻断抑制了骨转移进展。

相较于聚焦造血前体 ^[2] 或CD11b阳性髓系细胞招募 ^[5] 的既有认识，这项工作把骨髓生态位的“施工者”定位到中性粒细胞，并勾勒出免疫抑制特征 ^[6] 的一条具体分子线路——从肿瘤IGF1到中性粒细胞KLF4，再经IL-1β等效应分子压制T细胞。机制发现进而推向临床：研究者发起的试验（NCT06866548）在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中评估IGF1R抗体teprotumumab联合PD-1抗体tislelizumab，报告了初步安全性数据与探索性临床观察，为在靶向破骨细胞的传统策略 ^[4] 之外联合调控免疫微环境提供了依据。

需要留意的是，该临床部分尚处早期，目前仅有初步安全性与探索性观察，联合方案能否真正改善患者的骨转移结局仍待更大规模验证；此外，除IGF1外是否还有其他肿瘤源性信号参与骨髓中性粒细胞重编程，以及这条轴在其他肿瘤的骨转移中是否同样适用，也是有待回答的问题。