P-cadherin与FAK维持黏附完整性并激活Src依赖的机械敏感性增殖信号

此前，E-cadherin是黏附连接的关键组分，其同源结合参与接触抑制；表达丧失会削弱接触抑制，并伴随细胞运动性增强及癌症进展^[1]。力学研究已能测量vinculin上的分子张力，稳定灶黏附中约为2.5 pN，且其募集与力传递可分别调控^[2]。整合素与胞外基质相互作用还可激活FAK并抑制anoikis，组成型活化FAK能使MDCK细胞获得锚定非依赖生长和裸鼠成瘤能力^[3]。但这些工作尚未回答：黏附尚完整时，如何由机械张力启动增殖^[1][2][3]。

更接近该问题的是，P-cadherin在基底样乳腺癌中富集，并参与自我更新、集体迁移和侵袭；SRC可短暂提高其表达，继而伴随MRTF-A积累、核转位和SRF靶基因上调，敲低P-cadherin或阻断F-actin聚合会削弱SRF转录活性^[4]。果蝇研究还显示，组织过度生长前，细胞收缩性和黏附连接张力已可增强，并促发异型增生^[5]。新论文由此追问：P-cadherin黏附与FAK信号能否在黏附丧失前，把机械力转成生长优势。

在MCF10A细胞中，细胞—细胞接触处的E-cadherin与灶黏附处的vinculin短暂承受更高张力，并伴随Src原癌基因过度激活。敲低paxillin或P-cadherin、抑制FAK，或用EGTA阻断黏附连接组装，均抑制两处的升力。FAK与P-cadherin之间的反式同源（trans-homophilic）相互作用进一步增强Src依赖的肌球蛋白II及ERK激活；二者还增强ERK和SRF信号，支持细胞增殖。果蝇中敲低cadherin或α-整合素也抑制Src诱导的组织过度生长。由此，关注点从“黏附减弱后为何促癌”前移到“黏附尚完整时为何已能促增殖”：P-cadherin在黏附连接、FAK在灶黏附处的完整性，可先形成短暂而机械敏感的促增殖信号，为癌前细胞提供优势。

局限在于证据主要来自MCF10A细胞和果蝇模型，尚不能确定其在哺乳动物肿瘤中的普遍性，摘要也未说明张力持续时间、信号幅度或临床相关性。仍待解答的是，何种条件触发短暂张力峰值，以及完整黏附是否、如何从一过性信号转为足以推动癌前演进的稳定增殖程序。