模块化 mRNA 混合制剂协同激活抗原特异性 T 细胞用于癌症免疫治疗

mRNA疗法在新冠疫苗中大获成功后迅速向肿瘤领域延伸：合成mRNA可编码任意蛋白、易于GMP级规模化生产，既适合现货型疫苗也适合个体化新抗原疫苗，其激活模式识别受体的特性还自带佐剂效应，核苷修饰则可延长蛋白表达、改善安全性 ^[1]。但肿瘤相关抗原与新抗原的免疫原性远不及病毒抗原：肽类新抗原疫苗历史上诱发的免疫偏弱，CD8细胞毒性T细胞往往激活不足 ^[4]；核苷修饰在提高翻译的同时会削弱I型干扰素介导的佐剂效应，需共递送TLR激动剂来补偿 ^[3]；在呈递环节，树突状细胞中的YTHDF1通过促进溶酶体蛋白酶翻译而限制肿瘤抗原交叉呈递和新抗原特异性CD8应答 ^[2]。因此，仅靠“抗原加佐剂”的经典配方，难以同时点燃足够强的CD8杀伤应答与CD4辅助应答，这成为mRNA肿瘤疫苗的瓶颈。

这项新研究给出了一个模块化的解法：将分别编码肿瘤抗原、共刺激分子CD80和膜锚定IL-2的三种mRNA共同装配进脂质体，构成可组合调换的“mRNA鸡尾酒”。给药后，三组分协同激活肿瘤抗原特异性CD8 T细胞，诱导强烈的抗肿瘤免疫应答。模块还可替换：把IL-2换成膜锚定IL-12，体内便出现内源性抗原特异性Th1辅助性CD4 T细胞的扩增与分化。尤为值得注意的是，该平台在HLA-A*02:01转基因小鼠中激活了NY-ESO-1特异性CD8 T细胞，作者据此强调其转化潜力。

相较于已有认识，这项工作的推进在于把“抗原—共刺激—细胞因子”三类元件整合进同一脂质体，并通过更换细胞因子模块在CD8与CD4应答之间灵活切换，实现协调而非各自为战的T细胞激活。此前虽有利用mRNA递送细胞因子和共刺激受体以改善药代动力学与安全性的论述 ^[1]，也有将抗原与佐剂共包载以增强免疫原性的策略 ^[3][4]，本研究则证明三组分共递送能产生协同效应，并在单一平台内同时驾驭杀伤性与辅助性T细胞。转化路线上，淋巴结靶向的mKRAS新抗原疫苗I期试验已在25例患者中诱导出21例mKRAS特异性T细胞应答且未见剂量限制性毒性 ^[5]，本研究在HLA转基因小鼠中的数据，显示出与这类临床应用衔接的可能。

当然，现有证据均来自小鼠模型，包括HLA-A*02:01转基因小鼠，尚无人体安全性与疗效数据；除NY-ESO-1以外的其他抗原，以及不同细胞因子组合能否在患者体内复制同样的协同激活，仍待检验。模块化也意味着组合空间庞大，如何针对具体癌种和患者选择恰当的抗原与细胞因子模块，是从平台走向精准治疗必须回答的问题。