OICR 等团队在 Nature Communications 发表前列腺癌全基因组驱动变异图谱

前列腺癌在临床上表现出高度异质性，部分肿瘤进展缓慢，另一些则迅速转移致死。早期的基因组研究通过比较基因组杂交在前列腺癌中识别出与不同临床行为相关的拷贝数变异模式，并据此提出分子亚型，其中部分亚型与更具侵袭性的疾病相关^[3]。在转移性去势抵抗性前列腺癌中，全基因组甲基化分析进一步揭示了与TET2、DNMT3B等基因突变相关的表观遗传亚型^[1]。然而，这些工作往往聚焦于特定类型的遗传改变（拷贝数变异或甲基化），或局限于已知癌基因的蛋白编码区突变^[2]，对全基因组范围内各类遗传改变的整合分析仍显不足。

针对上述局限，一项由安大略癌症研究所与哥本哈根大学共同领衔的国际团队分析了约1000例前列腺肿瘤的全基因组测序数据，发现97%的肿瘤至少携带一处已知或潜在的癌症驱动改变。这些改变不仅涵盖PTEN、MYC等已被充分研究的癌基因，还包括蛋白质编码区之外此前未被识别的候选驱动事件。研究者特别关注到一种被称为"增强子劫持"的结构变异——DNA结构重排将增强子带至癌基因附近，其中与溶质载体家族基因相关的增强子频繁参与此类重排，可能影响细胞膜运输等过程。

在临床转化层面，研究者根据遗传改变模式划分出四种基因组亚型，其中两种与显著升高的转移风险相关；约四分之一的肿瘤中识别出已有抗癌药物的潜在靶点，提示未来靶向治疗的可能性。此外，不同祖源人群之间也存在驱动基因差异，例如在非洲裔患者中富集的特定驱动事件与更具侵袭性的疾病表现相关。本研究隶属于国际前列腺癌基因组联盟（Pan Prostate Cancer Group），该联盟已汇集来自九个国家约2000例前列腺癌患者的基因组与临床数据。

相较于此前基于拷贝数变异^[3]或甲基化^[1]的亚型研究，本研究的进展在于整合多种遗传改变类型并在更大规模的全基因组数据上刻画亚型景观。然而，从研究到临床应用仍有关键问题需要解决：这些分子亚型对预后分层和靶向用药的指导价值尚需前瞻性队列验证，而不同祖源人群中的差异究竟由何种因素驱动，也仍待进一步澄清。