BRAF 黑色素瘤靶向治疗耐药驱动初级纤毛生成并依赖谷氨酰胺/天冬氨酸代谢

在恶性黑色素瘤中，约50%至70%的肿瘤携带BRAF致癌突变，针对这一靶点的RAF激酶抑制剂能够在多数患者中诱导快速而显著的肿瘤缓解^[5]。然而，这种获益往往只是暂时的——既有研究显示，获得性耐药在临床上几乎普遍出现，相当数量的患者在治疗两年内复发并进展^[2]。在分子机制层面，过去的工作将耐药主要归因于MAPK信号的再激活（在约70%的进展期组织中可被检出）以及PI3K-PTEN-AKT通路的上调（约22%）^[2]，具体形式包括RAF二聚化增加所致的ERK信号重新活化^[1]、RAF亚型之间的相互切换^[4]、上游MAP3K8/COT的表达上调^[5]，以及vemurafenib持续给药模型中BRAF(V600E)表达升高所驱动的药物依赖现象^[3]。这些成果推动了组合靶向策略的开发，但耐药细胞如何重塑其代谢以维持生存，仍有待更为系统的阐明。

这篇新的预印本工作正聚焦于这一问题。作者们在体外和体内构建了BRAF突变黑色素瘤的靶向治疗耐药（TTR）模型，并在此基础上鉴定出一个支持原纤毛生成的翻译程序。核心发现是：耐药本身会增强原纤毛的生成，而这种增强是细胞应答并存活于联合治疗（CT）的必要条件。作者进一步通过IFT88敲除（IFT88KO）破坏纤毛形成，结果观察到谷氨酰胺与天冬氨酸代谢随之发生重塑。由此，纤毛形成与氨基酸代谢在耐药细胞中可能构成相互依存的两条生存支柱，提示对任一环节的扰动都可能影响另一环节。

与既有认识相比，本工作将耐药的支撑因素从信号通路层面拓展到原纤毛这一细胞器，并把谷氨酰胺/天冬氨酸代谢依赖整合进同一个框架内。背景文献曾在胰腺癌中描绘过一条非经典的谷氨酰胺利用通路——谷氨酰胺来源的天冬氨酸经GOT1生成草酰乙酸后进入下游代谢^[6]——本文则将谷氨酰胺/天冬氨酸代谢放在黑色素瘤耐药的中心位置，并将这一代谢重编程与纤毛这一细胞器事件联系起来，为针对代谢依赖的联合干预提供了新的切入点。

然而仍有若干问题悬而未决。本文所揭示的纤毛—代谢耦合是否在患者来源的耐药样本中同样成立，材料中并未明确给出证据；其临床转化价值，包括对那些在两年内复发的相当数量患者是否具有实际意义，也尚待后续验证。作为一项预印本工作，其结论在经受同行评议检验之前，仍需谨慎解读。