射血分数保留型心衰患者骨骼肌单核多组学揭示可逆分子特征

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种以严重运动不耐受为特征的复杂系统性综合征。虽然心脏功能障碍长期占据研究焦点，但有创心肺运动试验显示，HFpEF患者运动中外周氧摄取异常是峰值摄氧量受限的重要决定因素 ^[3]，提示骨骼肌等外周组织深度参与其中。更早的干预证据也来自骨骼肌：在慢性心衰患者中，运动训练可改善腿部肌肉的超微结构异常与氧化能力 ^[2]，并显著降低肌肉局部TNF-α、IL-6、IL-1β和iNOS的表达 ^[1]。然而，这些认识多停留在整体生理、形态或少数炎症分子层面，HFpEF骨骼肌在细胞组成、转录与染色质可及性上的重塑全貌、生活方式干预能否在分子层面逆转这些改变，以及遗传风险如何作用于外周肌肉，均缺乏系统刻画。

Varshney等人对140份肌肉活检开展单核多组学测序（snRNA-seq与snATAC-seq联合），纳入95名受试者，包括25名健康对照和70名HFpEF患者，其中45人在监督下的饮食加运动干预前后配对取材。研究从132,568个细胞核中解析出15种骨骼肌细胞类型，并识别出HFpEF特异的重塑模式：I型纤维与周细胞减少、2x型纤维富集，为运动不耐受提供了细胞层面的解释。转录组分析显示，HFpEF肌肉中代谢通路、应激反应程序、细胞骨架完整性和钙信号均出现失调；差异可及染色质区域富集的转录因子基序与相应差异表达的转录因子基因方向一致，揭示了支撑这些变化的协调调控程序。

在机制与可逆性层面，多组学速度分析发现，HFpEF中钙处理基因在染色质可及性和转录两个维度均呈现增强的协同抑制。尤为重要的是，饮食加运动干预后，HFpEF相关的染色质与转录变化出现部分逆转——这从单细胞与表观基因组层面延伸了既往训练改善心衰骨骼肌结构与局部炎症的观察 ^[1,2]。研究还发现HFpEF相关染色质区域富集心力衰竭及心脏代谢性状的GWAS信号，跨模态分析进一步提名了将遗传风险与外周肌肉功能障碍联系起来的候选致病变异与效应基因，为HFpEF的外周机制提供了潜在的分子入口。

需要指出的是，候选变异与效应基因目前仍是计算提名，有待功能实验验证；干预为饮食与运动联合实施，两者各自的贡献尚未拆分；且分子改变的逆转只是部分的，哪些重塑不可逆及其临床意义仍待厘清。这些问题为后续研究留下了明确方向。