等位基因特异性 ASO 在 SCA3 人类神经元模型中选择性降低突变共济失调蛋白约 90%
Experimental treatment selectively reduces harmful protein in lab models of rare inherited brain disorder
德国神经退行性疾病中心等机构研究人员设计基于 SNP 的等位基因特异性反义寡核苷酸，在 SCA3 患者源人类神经元中实现突变共济失调蛋白约 90% 降低，同时基本保留正常蛋白。该策略通过靶向致病等位基因特有的单核苷酸多态性实现选择性降解，为显性遗传神经疾病提供可迁移的治疗思路。
发生了什么
德国神经退行性疾病中心（DZNE）与图宾根大学Hertie临床脑研究所（HIH）研究团队联合多国专家，在《Science Translational Medicine》发表研究，开发出针对脊髓小脑共济失调3型（SCA3，即Machado-Joseph病）的等位基因特异性反义寡核苷酸（ASO）。通过分析79名SCA3患者基因组识别单核苷酸多态性（SNP），设计ASO靶向致病等位基因的mRNA，在人源iPSC衍生皮层神经元中将突变型ataxin-3降低约90%，同时基本保留正常蛋白表达[1]。
为什么重要
该研究解决了显性遗传病ASO疗法的核心难题——既往泛靶向ASO常同时敲低正常蛋白导致功能缺失，而此等位基因特异性策略利用SNP区分两条等位基因，实现了对多谷氨酰胺扩展突变体的选择性降解，为SCA3及其他CAG重复扩展疾病提供了可迁移的精准干预范式。
还缺什么
尚需优化先导ASO序列，在更复杂的体内模型中验证疗效与安全性，明确给药途径、剂量及长期毒性；临床试验启动时间表未披露，研究者称“可能还需要一段时间”，关键节点待确认。
- 1.Single-nucleotide polymorphism–directed design of allele- ... · science.org 2026
原文展示了利用 SNP 设计等位基因特异性 ASO 可在人类神经元中实现约 90% 突变蛋白降低且保留正常蛋白，为显性遗传病提供可迁移策略。
来源：Medical Xpress · medicalxpress.com