超越 ERBB2 扩增：基于 RNA 与蛋白组学的 HER2 评估用于泛瘤种治疗分层

HER2是ErbB受体酪氨酸激酶家族成员，其过表达见于20%–30%的乳腺癌并与更差的预后相关 ^[2]。近年来，可靶向的HER2异常已从经典的IHC过表达和ERBB2扩增扩展到ERBB2突变，抗HER2抗体偶联药物更获得了组织无关的批准，治疗版图跨出乳腺与胃癌 ^[1]。但患者筛选明显滞后：ERBB2扩增并不能完全代表HER2表达，而泛瘤种IHC又缺乏标准化。用mRNA定量来评估HER2并非新思路——早在1999年就有实时定量RT-PCR检测ERBB2 mRNA以服务临床管理的探索 ^[3]，乳腺癌研究也显示ERBB2 mRNA水平联合HER2富集（HER2-E）亚型与新辅助抗HER2治疗的病理完全缓解相关 ^[4][5]——只是这些证据长期局限于乳腺癌；既往泛瘤种篮式试验则多以扩增为入组标准，例如ado-trastuzumab emtansine在晚期/转移性HER2扩增实体瘤中开展的II期篮式研究^[6]。如何跨瘤种、可重复地圈定可能获益的HER2依赖肿瘤，一直是悬而未决的问题。

这项发布于medRxiv、基于丹麦CoPPO（NCT02290522）与ProTarget（NCT04341181）队列的研究，建立了ERBB2 mRNA、整体HER2蛋白和联合RNA特征三种筛选方法，并以IHC/FISH为基准进行校验。在1,331例泛瘤种活检的发现队列中，筛选识别出扩增之外的HER2富集人群；RNA筛选又在3,898例外部活检（Hartwig医学基金会数据）中得到验证。疗效关联尤为醒目：发现队列51例接受治疗的患者中，全部6例客观缓解均发生在ERBB2 mRNA与联合RNA特征双阳性的肿瘤中；外部队列102例有治疗信息的患者中，mRNA阳性与更长的治疗持续时间（HR 0.42，95% CI 0.27–0.64）和总生存（HR 0.41，95% CI 0.25–0.65）相关，联合RNA特征的结果方向一致。空间蛋白质学分析覆盖88例样本的2,721个图像块，捕捉到瘤内HER2异质性，并识别出低于整体检测阈值的HER2富集图谱。

相对既有认识，这项工作把RNA层面的HER2评估从乳腺癌场景 ^[4][5] 拓展到泛瘤种，并用独立大队列验证了其与用药时长和总生存的关联；空间蛋白质学则从另一个维度提示，整体检测判为阴性的肿瘤内部仍可能存在局部HER2富集，即扩增阴性并不等于HER2不依赖。作者据此主张开展前瞻性试验，检验RNA与蛋白质组筛选在治疗选择中的价值。

当然，目前的疗效关联建立在51例和102例的有限治疗人群之上，外部验证也仅覆盖RNA层面；mRNA与蛋白质组筛选同IHC/FISH在跨瘤种中的一致性、空间异质性对实际疗效的影响以及阳性阈值的确定，都还有待前瞻性研究回答。