UCLA 研究用 CRISPR 筛选识别驱动 T 细胞耗竭的 CRL5 通路

T细胞耗竭长期是制约肿瘤免疫治疗持久性的核心障碍：CAR-T疗法在血液肿瘤中成效显著，但在实体瘤中，持续抗原刺激与免疫抑制性微环境会使T细胞逐渐丧失效应功能^[1]。机制层面，学界已描绘出NFAT驱动、TOX/TOX2与NR4A参与的耗竭转录网络^[4]，并发现SOX4、ID3等调控CAR功能失调的关键因子^[5]；对策上则有Tim-3/PD-1联合阻断^[2]、以IL-10促进氧化磷酸化的代谢重塑^[3][6]、MEK抑制^[7]以及缺氧响应性CAR设计^[8]等。这些认识多落在受体工程、转录与代谢范畴，而蛋白质降解系统在慢性抗原刺激下扮演何种角色，正是这条新消息切入的角度。

UCLA Health Jonsson综合癌症中心Antoni Ribas实验室于2026年10月15日发布、发表于Cancer Immunology Research的研究中，第一作者、研究生Justin Saco等在经工程化识别黑色素瘤抗原的人CD8⁺ T细胞中开展全基因组CRISPR筛选，并以反复肿瘤再挑战体系模拟实体瘤患者的慢性暴露，从而更有效地捕捉长期持久性与耗竭的调控因子。筛选信号稳定指向Cullin-5 RING E3泛素连接酶复合体CRL5——并非单一基因，而是该复合体的多个组分在不同实验与时间点独立富集。破坏CRL5相关基因后，T细胞保持更强的肿瘤杀伤能力、产生更高水平的免疫信号分子、耗竭分子标志更少，并保留与存活及长期免疫功能相关的基因程序；阻断包括CRL5在内的Cullin-RING连接酶活化的药物MLN4924（pevonedistat）在体外实验中部分重现了遗传缺失的效果；在人黑色素瘤小鼠模型中，接受CRL5缺陷T细胞的荷瘤小鼠肿瘤控制优于接受标准工程免疫细胞者。

相对既有认识，这项工作把可靶向的耗竭驱动节点从转录因子与代谢通路^[3][4][6]拓展到了蛋白质降解调控层面，并在模拟长期暴露的表型上得到验证；同刊配发的UCSF Julia Carnevale团队论文（Bachl等）以工程化T细胞为体系提供了独立支持，且该配发论文作者已就池化重复刺激CRISPR筛选及T细胞中CUL5敲除提交专利申请^[9]，显示出这一方向的转化热度。

不过，目前证据仍限于体外重复刺激系统与临床前小鼠模型：MLN4924并非CRL5特异性抑制剂，且仅部分重现遗传缺失的效果，其体内抗耗竭效力尚未在所述研究中检验；CRL5究竟通过降解哪些底物驱动耗竭、该策略在患者中的安全性与持久获益如何，仍是材料未能回答、有待后续工作解决的问题。