Rapport Therapeutics RAP-219 二期双相躁狂试验达主要终点，效应量处竞争区间低端

双相障碍的药物治疗长期进展有限：急性躁狂主要依赖抗精神病药，长期预防以锂盐证据最强，而总体上药物治疗的进步“相当有限”^[1]。抑郁相的缺口更为明显——心境稳定剂治疗抑郁的疗效弱于躁狂 ^[2]，喹硫平在双相抑郁中有随机对照试验支持 ^[3]，抗抑郁药则因证据薄弱与转躁风险而备受争议 ^[4]。耐受性差、停药与复发的循环，始终是这一领域的临床核心难题。

在这一背景下，Rapport Therapeutics 宣布其先导资产 RAP-219 在 253 例急性双相躁狂成人中达到 II 期试验主要终点：治疗 3 周时，在涵盖 11 项核心症状的 Young 躁狂评定量表上较安慰剂改善 3.1 分（p=0.045），用药组症状较基线下降 15.4 分，安慰剂组为 12.3 分；反映临床医生总体判断的预设次要终点同样显著优于安慰剂。该试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的概念验证设计（NCT07046494）^[5]，公司数据显示安慰剂校正改善呈渐进式，第 1 周为 0.9 分、第 2 周为 2.2 分^[6]。安全性上无重度或严重不良事件。Stifel 分析师称这一结果在低预期背景下是“明确的利好”，但 3.1 分的效应量“刚刚达到统计显著性”，处于与现有药物具竞争力的 3–4 分区间的下沿。公司股价盘前一度涨逾 25% 至 35.88 美元，开盘后回落约 2%。

这条消息相对已有认识的推进，在于机制与耐受性的组合。RAP-219 是 TARPγ8 选择性的 AMPA 受体负变构调节剂：TARPγ8 富集于海马，而影像学研究显示双相患者海马存在异常激活与过度活跃；该蛋白在后脑表达极低，而后脑正是药物作用常引发不可耐受不良反应的区域。CEO Abraham Ceesay 表示“副作用驱动停药，停药驱动复发”，并称 RAP-219 有望以数十年来躁狂的新机制打破这一循环。据行业媒体报道，该分子系自强生授权引进。此前 2025 年 9 月，RAP-219 在耐药局灶性癫痫的 IIa 期数据中使发作减少近 78%，推动股价涨逾 180%，联邦试验库已登记两项癫痫 III 期试验；双相躁狂 III 期预计 2027 年下半年启动，William Blair 分析师据此认为其“pipeline-in-a-product”潜力得到强化。

局限同样清晰：效应量仅勉强跨过显著性门槛、处于竞争力区间下沿；3 周急性期数据能否兑现“改善耐受、减少停药与复发”的设想，仍需更长期研究回答，而 III 期要到 2027 年下半年才启动，答案尚远。