Alumis 旗下 TYK2 抑制剂 envudeucitinib 红斑狼疮二期试验未达主要及次要终点，仍计划推进三期

酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂近年来被视为自身免疫病治疗的热门方向。TYK2是IL-12、IL-23和I型干扰素信号的关键介导者，这些细胞因子与银屑病、狼疮等多种疾病的发病相关^[4]，孟德尔随机化研究也提示，遗传模拟的TYK2抑制与包括系统性红斑狼疮（SLE）在内的多种自身免疫病风险降低相关^[6]。作为这一路线的代表药物，deucravacitinib通过靶向假激酶（JH2）调节结构域而非激酶催化位点实现高度选择性，功能上模拟了天然保护性变异P1104A的效果^[1][3]，并于2022年获批用于中重度斑块状银屑病^[5]。在狼疮领域，deucravacitinib的II期试验结果积极：363例患者中，3 mg每日两次组第32周SRI-4应答率达58%，显著高于安慰剂组的34%，安全性可接受^[2]。这些进展为TYK2抑制进军SLE铺垫了乐观预期。

然而最新消息给这一方向泼了冷水：Alumis公司的TYK2抑制剂envudeucitinib在SLE的2b期试验中未能达到主要终点，次要终点也告失利。尽管如此，公司并未放弃，仍计划将该药推进至III期，其依据是在一个预先设定的患者亚组中观察到了疗效证据。

这一结果与既往认识形成了耐人寻味的反差。同属别构TYK2抑制路线，deucravacitinib在II期SLE试验中交出了阳性的主要终点数据^[2]，而envudeucitinib的2b期却在主要和次要终点上双双未达标，说明TYK2抑制在狼疮中的获益并非理所当然，同类药物、不同试验之间的结局可能出现明显分化。值得注意的是，SLE临床试验本身判读不易——deucravacitinib的II期试验中安慰剂组SRI-4应答率也高达34%^[2]——较高的安慰剂应答使疗效信号更难捕捉，这对试验设计和人群选择都提出了更高要求。

当然，局限同样明显。消息仅披露试验未达终点，以及公司基于预设亚组的疗效证据决定推进III期，并未给出亚组的定义、样本量或具体疗效数据，因此这一证据的强度目前无法独立评估。预设亚组中的信号最终能否在更大规模的III期人群中复制，仍是悬而未决的问题，也将决定TYK2抑制剂在狼疮适应症上的最终命运。