哈佛团队开发战术表面蛋白质组筛选策略用于发现肿瘤免疫治疗新靶点

B细胞淋巴瘤是最常见的血液肿瘤之一。以靶向CD20的利妥昔单抗为代表的抗体药已被用于几乎所有类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤，但相当一部分患者原发耐药或治疗后复发，而新一代抗体在利妥昔单抗难治患者中究竟有多大活性，此前并不清楚 ^[1]。机制层面，I型抗CD20抗体会诱导B细胞内化CD20，削弱巨噬细胞的招募与杀伤，从而限制疗效 ^[3]；肿瘤还利用CD47–SIRPα这类抗吞噬信号逃逸免疫，阻断CD47可与肿瘤特异性抗体协同、增强巨噬细胞介导的吞噬 ^[2]，由抗CD47纳米抗体与利妥昔单抗组成的双特异性抗体也比单独的纳米抗体表现出更强的抗淋巴瘤活性 ^[4]。真正的卡点在于思路：传统研发先定靶点、再造药，疗效很晚才被验证，恶性细胞表面的众多分子中哪些真正能引导巨噬细胞攻击肿瘤，缺乏系统答案。

哈佛医学院的研究者联合贝斯以色列女执事医疗中心与丹娜-法伯癌症研究所，在《Nature Communications》发表研究（据PubMed记录，2026年8月1日上线^[5]），提出“战术性表面组谱分析”（tactical surfaceome profiling）这一被作者称为新颖的策略，把顺序倒了过来：先用功能筛选找出最能激发免疫应答的表面蛋白，再据此设计药物。团队用覆盖173种小鼠蛋白和241种人蛋白的414个抗体，在高通量平台上逐一测量它们标记淋巴瘤细胞、引导免疫攻击的效力，表现最好的抗体所对应的表面蛋白即成为候选靶点。随后他们工程化出双特异性实验抗体，一端结合淋巴瘤细胞上的一种常见蛋白，另一端阻断肿瘤用以迷惑巨噬细胞的已知信号（消息未点名具体分子）。体外实验中，效力最强的抗体能诱导巨噬细胞杀伤淋巴瘤细胞，包括对利妥昔单抗耐药的细胞，并在多项临床前检测中胜过利妥昔单抗和治疗血液肿瘤的达雷妥尤单抗；在侵袭性B细胞淋巴瘤小鼠模型中，它延缓肿瘤生长、延长生存，与利妥昔单抗联用时还在部分动物中清除了肿瘤。

相对已有认识，这项工作的推进主要在路径上：过去多围绕CD20、CD47等既定靶点改良抗体 ^[1][2][4]，这里则先以免疫功能为读数筛出靶点、再行工程化，回应了此前“利妥昔单抗难治患者中活性不明”的悬而未决的问题 ^[1]——至少在体外和小鼠层面拿到了对该类耐药细胞仍有效的候选。团队目前正将该策略拓展至胃癌、肺癌和卵巢癌。

也应看到，目前所有证据均来自细胞实验与小鼠模型，人体的安全性和疗效未经检验，研究者希望尽快推进临床试验；筛出的靶点在真实患者中能否同样引导巨噬细胞杀伤、耐药是否会再次出现，仍有待回答。