同二聚体 FAPI 靶向模块用于 UniCAR 介导靶向 FAP 阳性肿瘤与基质细胞的临床前评估

成纤维激活蛋白（FAP）之所以被视为“泛癌”靶点，根源在于其分布特性：早在1994年的克隆研究即发现，该分子选择性表达于上皮癌的反应性基质成纤维细胞，在超过90%的乳腺、结直肠和肺癌基质中高表达^[5]。后续工作进一步表明，这类癌相关成纤维细胞（CAF）通过分泌细胞因子、外泌体等塑造免疫抑制微环境^[1]，在胰腺癌模型中清除FAP阳性基质细胞甚至能让原本无效的检查点治疗重新起效^[4]。FAP CAR-T在肺癌模型中可削减基质、抑制肿瘤生长，与靶向肿瘤细胞抗原的CAR联用效果更佳^[3]；但很快出现安全警报——FAP CAR-T在小鼠中诱发恶病质和致死性骨毒性，原因是FAP同样表达于小鼠和人的多能骨髓基质细胞^[2]。靶点诱人而毒性难控，构成这一方向的困局。

这项新研究以“可开关”的思路回应这一困局。UniCAR是经过临床检验的适配体CAR-T平台，T细胞活性由外源性靶向模块（TM）的给予来调控。作者报告了第一批同源二聚体FAPI TM：每个分子携带两个UAMC-1110 FAPI单元、E5B9 UniCAR表位、保障表位可及性的聚乙二醇间隔臂，以及可用于后续诊断或放射治疗功能化的官能团。体内外实验显示，这些TM能成功重定向UniCAR T细胞，在体外和免疫缺陷小鼠模型中强效裂解FAP阳性细胞。此前已有报道描述可同时实现无创分子成像与UniCAR T细胞免疫治疗的FAPI TM^[7]，本次的同源二聚体设计为这条免疫诊疗路线再添一级台阶。

更有启发性的发现来自一个由PSCA阳性肿瘤细胞与FAP阳性基质成纤维细胞构成的3D异源球模型。同时进行FAP/PSCA双靶向可增强UniCAR介导的细胞毒性；出人意料的是，成纤维细胞的杀伤由垂死肿瘤细胞释放的PSCA所介导——游离PSCA结合至邻近PSCA阴性成纤维细胞表面，使其转而可被PSCA导向的攻击清除。这与既往FAP CAR-T联合肿瘤抗原CAR的增益证据^[3]方向一致，但机制上揭示了一种靶点“播散”驱动的旁观者杀伤，为PSCA阳性肿瘤的靶向提供了新视角。

需要指出的是，上述评估基于体外模型和免疫缺陷小鼠，旁观者杀伤的体内意义及人体安全性与疗效尚待回答；而FAP在骨髓基质细胞的表达^[2]以及CAF高度的空间异质性^[6]也提示，FAP靶向的广谱性始终与安全性捆绑在一起，UniCAR的开关式设计能否化解这一矛盾，仍有待后续研究检验。