DIRAS3 α5模拟物通过抑制界面广泛抑制多种KRAS热点变异信号

KRAS是人类癌症中最常见的突变原癌基因之一，直接靶向长期被视为难题，直到依赖突变半胱氨酸的共价G12C抑制剂问世才打开局面^[1]；此后等位基因特异性化学又被拓展到G12S的获得性丝氨酸^[2]和G12R的精氨酸^[3]，但每种方案都只覆盖单一热点，而Q61类突变至今缺乏选择性临床药物，现有思路之一是绕道靶向其依赖的SHOC2-RAS相互作用^[5]。广谱的RAS(ON)三复合物抑制剂daraxonrasib虽已进入临床，但44例胰腺癌患者的配对ctDNA分析显示，59%（26/44）出现RAS通路获得性改变，其中36%（16/44）为KRAS扩增^[6]。跨越多样热点广谱抑制致癌KRAS，仍是未满足的需求。

这项研究从内源性抑制机制破题。DIRAS3此前已知能与RAS异源二聚化、破坏RAS簇集并阻断信号^[4]；作者借助RASless重构模型、肿瘤细胞验证、结构-功能分析、分子动力学膜拓扑建模和超微结构成像发现，DIRAS3的双重脂修饰约束其膜拓扑取向，使α5螺旋编码的抑制性界面得以结合活化态KRAS、瓦解有信号能力的膜组装。这种抑制呈活化状态选择性：打击主要致癌热点类KRAS，而基本放过基础状态的野生型KRAS。一个构象受限的α5模拟肽即可复现全长DIRAS3活性，在多种致癌KRAS变异体中广谱抑制MAPK与PI3K信号，包括对现有三复合物RAS(ON)抑制剂敏感性下降的Q61突变。机制上，免疫沉淀显示模拟肽对G12与Q61突变同样削弱KRAS与RAF1及p110α的结合，而RMC-7977在Q61背景下对p110α结合的抑制相对减弱；模拟肽还破坏KRAS纳米簇组织，并在体内抑制肿瘤生长。

相对既往认识，本文把DIRAS3从表型推进到分子界面：过去只知其与RAS二聚化、破坏簇集并阻断信号^[4]，现在界定了执行抑制的α5界面及其脂修饰依赖的膜拓扑前提，并证明模拟这一内源性抑制因子的关键界面便足以广谱抑信号。作为参照，RMC-7977在KRAS依赖的胰腺癌细胞系、患者来源类器官与肿瘤组织块中显示强效通路抑制^[7]，而新数据提示其在Q61突变上对p110α结合的抑制存在缺口。这一策略的外延亦有迹可循：DIRAS3衍生环肽已被报道能破坏KRAS-RAF相互作用与纳米簇、抑制胰腺癌和卵巢癌^[8]。

需要指出，这是一篇预印本，结论尚待同行评议检验；α5模拟肽的抑瘤证据目前限于临床前模型，其递送与药代性质、在患者中能否维持“抑突变而赦免野生型”的选择性，以及能否避开以KRAS扩增为主的获得性耐药路径^[6]，仍是悬而未决的问题。