瘤内单次注射低剂量 shikonin 水凝胶联合温和光热疗法在免疫冷型三阴性乳腺癌中诱导系统性抗肿瘤免疫

三阴性乳腺癌（TNBC）是免疫治疗未被满足需求最突出的乳腺癌亚型：尽管乳腺癌整体常被视为“冷”肿瘤，TNBC因肿瘤浸润淋巴细胞较多、PD-L1表达与肿瘤突变负荷较高而被认为最适于免疫治疗，PD-1阻断也已获批用于Ⅱ/Ⅲ期及PD-L1阳性转移性疾病的一线治疗 ^[1]。然而空间分辨研究显示，一部分TNBC缺乏瘤内CD8+ T细胞浸润、呈免疫抑制性的“冷”微环境且预后不良 ^[3]，免疫原性不足与抑制性微环境正是限制广谱免疫应答的两大障碍 ^[5]。另一方面，紫草素（shikonin）虽被证明可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、并增强树突状细胞疫苗的疗效 ^[4]，但其严重的非选择性毒性使常规全身给药难以施行——这正是新研究要拆解的困局。

Int J Oncol 2026年刊出的这项工作（Pan T等，DOI: 10.3892/ijo.2026.5930）将低剂量紫草素与金纳米棒共同包载于超分子水凝胶mPECT中，经单次瘤内注射实现与温和光热治疗（PTT）的局部联合。温和PTT本身存在ICD诱导不足、并代偿性上调IDO1活性与PD-L1表达的固有短板；而在该方案中，温和PTT在免疫抑制性肿瘤微环境内快速触发抗肿瘤免疫激活，紫草素则通过抑制PTT诱导的IDO1激活与PD-L1上调、并显著增强ICD，把这股免疫激活维持下去。mPECT水凝胶延长了紫草素的局部滞留并实现控释，在保持瘤内疗效的同时最大限度减少快速全身暴露。

疗效表现为强有力的适应性抗肿瘤免疫：不仅抑制了原发肿瘤生长，还抑制了未经治疗的远端肿瘤进展，并形成持久的抗肿瘤免疫记忆。相对既有认识，其推进在于两点：以瘤内局部缓释绕开紫草素全身给药的毒性瓶颈，使这一已知的ICD诱导剂 ^[4] 能以低剂量在瘤内持续发挥作用；同时把温和PTT的代偿性免疫抑制（IDO1、PD-L1）作为明确的对冲靶点，为“加热”免疫冷肿瘤提供了可操作的组合逻辑 ^[3,5]。

当然，该策略在患者中的疗效与安全性尚未验证；而且冷肿瘤的免疫抑制网络并不限于IDO1/PD-L1轴——例如B7-H4在免疫冷TNBC中高表达且与PD-L1呈负相关 ^[2,3]，这一方案能否对此类患者同样奏效，以及能否推广到其他免疫冷肿瘤，仍有待回答。