工程化TYK2依赖性实现髓系选择性IL-10受体激动
Engineered TYK2 dependence enables myeloid-selective IL-10 receptor agonism
研究人员构建了一种四价纳米抗体msIL-10R激动剂，其受体几何构型使信号严格依赖TYK2，从而在皮摩尔水平抑制髓系炎症并避免T细胞激活。Cryo-EM结构显示其形成区别于IL-10的受体复合物；人源化小鼠DSS结肠炎、KLH致敏与LPS攻击模型中均显示疗效；食蟹猴中半衰期约8天，100 mg/kg剂量下未见贫血或血小板减少。
IL-10是维持免疫耐受的重要抗炎细胞因子，通过与单核吞噬细胞表面的IL-10Rα和IL-10Rβ形成四聚体受体复合物，激活JAK1与TYK2，进而磷酸化STAT3以抑制促炎基因表达[1]。早期研究已证实IL-10作用于抗原递呈细胞尤其是巨噬细胞，可强烈抑制单核细胞产生TNF、IL-1、IL-6等炎症介质[2,3]。然而IL-10具有"双刃剑"特性：较高浓度会激活T细胞、促进Th1分化与IFNγ依赖的髓系造血，并导致剂量限制性贫血与血小板减少，早期针对克罗恩病和银屑病的临床试验因而折戟。
为破解这一矛盾，本研究重新审视了IL-10R信号中JAK1与TYK2两条转磷酸化路径的细胞特异性。作者使用选择性变构JAK1抑制剂VVD-118313（不阻断激酶活性而抑制JAK1转磷酸化）发现：在小鼠骨髓来源巨噬细胞中，单独阻断JAK1–JAK1转磷酸化仅部分削弱IL-10诱导的STAT3磷酸化而不消除功能反应，因为TYK2介导的转磷酸化可代偿；但若同时缺失TYK2，信号则完全丧失。关键差异出现在T细胞——TYK2抑制剂zasocitinib在CD8⁺ T细胞中显著削弱IL-10诱导的STAT3磷酸化，并完全废除颗粒酶B和IFNγ的增强，揭示其对TYK2的严格依赖。借助这一细胞间阈值差异，工程师化的IL-10单体（仅能募集单个IL-10Rα–IL-10Rβ异源二聚体，将信号限制在单一TYK2–JAK1转磷酸化路径）仍可在单核细胞中诱导约50%的最大STAT3磷酸化并保留TNF抑制，而在T细胞中无法诱导任何STAT3活化。
由此出发，研究团队进一步通过免疫羊驼筛选获得靶向IL-10Rα和IL-10Rβ的单域抗体，并组装为四价构型。其中优选分子msIL-10R激动剂在LPS刺激的人PBMC中展现出皮摩尔级效力——TNF抑制IC50为2.1 pM、IL-6为6.9 pM，且不显著诱导T细胞IFNγ或颗粒酶B分泌及B细胞增殖，实现近乎完全的髓系选择性。
该研究将以往对IL-10/JAK/STAT信号通路的整体认识[1,4]推进到细胞类型特异性的信号阈值层面，揭示了髓系细胞对衰减信号输入的耐受与T细胞对最大信号的刚性需求之间的本质差异，从而开辟了一条基于受体工程而非简单减弱的髓系选择性激动剂设计路径。当然目前展示的数据仍以体外细胞筛选与活性验证为主，msIL-10R激动剂的体内药效、药代动力学特征、长期免疫原性以及在IL-10通路缺陷相关炎症性肠病等适应证中的治疗潜力，仍有待动物模型和临床试验进一步评估。
- 1.The interleukin-10 signal transduction pathway and regulation of gene expression in mononuclear phagocytes · J Interferon Cytokine Res 1999
- 2.Interleukin 10(IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes · J Exp Med 1991
- 3.IL-10 acts on the antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Th1 cells · J Immunol 1991
- 4.Paradoxical Activation of Entheseal Myeloid Cells by JAK1 and Tyk2 Inhibitors via Interleukin-10 Antagonism · Arthritis Rheumatol 2025
原文把TYK2激酶依赖与IL-10R拷贝数差异结合，给出通过纳米抗体几何构型实现细胞选择性激动剂的可迁移设计框架。
来源：Nature · nature.com