RAINIER AIS-D08三期中期分析显示povetacicept显著降低IgA肾病蛋白尿

IgA肾病是全球最常见的经活检证实的原发性肾小球肾炎，其“四击”病理级联始于循环中升高的半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）及其诱生的自身抗体，而BAFF与APRIL正是驱动这一上游环节的关键细胞因子，两者血清水平升高还与病情严重程度相关^[1]。在治疗端，近年取得3期证据的药物多从黏膜免疫（靶向肠道黏膜释放的布地奈德）^[2]或非免疫抑制的双内皮素血管紧张素受体拮抗（sparsentan）^[3]入手；直接双抑制BAFF/APRIL此前主要停留在机制与早期临床阶段：经定向进化改造的TACI-Fc变体povetacicept在体外和动物模型中的抑制效力强于野生型TACI-Fc及单一抑制剂^[5]，健康人中单剂至960 mg耐受良好、对两种细胞因子的覆盖持续2–3周^[7]，1/2期开放标签研究也评估了其在IgAN中对UPCR、Gd-IgA1等指标的影响^[6]。

此次报道的RAINIER是一项3期双盲安慰剂对照、注册性试验^[8]：557例活检证实、背景治疗稳定的IgAN患者按2:1随机接受povetacicept 80 mg或安慰剂皮下注射，每4周一次；预设中期分析的主要终点为第36周24小时尿蛋白/肌酐比变化，疗效分析纳入最先随机的199例（131对68）。结果显示，povetacicept组UPCR下降52.0%，安慰剂组为4.3%（校正差异−49.8个百分点，95% CI −58.6至−39.2，P<0.001）；Gd-IgA1分别下降77.4%与升高9.1%（校正差异−79.3个百分点，P<0.001）；基线有血尿者中血尿缓解率分别为85%与23%（校正差异62个百分点，95% CI 45至78，P<0.001）。不良事件（75%对78%）与严重不良事件（3%对4%）发生率两组相近。

该分析在随机、双盲、安慰剂对照的条件下，把双抑制BAFF/APRIL的证据从早期开放标签研究^[6]推进到3期层面，且蛋白尿、致病分子Gd-IgA1与血尿三条线索同步改善，与上游致病机制^[1]相互印证。鉴于时间平均蛋白尿与肾存活及eGFR下降速度密切相关^[4]，如此幅度的蛋白尿下降若能维持将具临床分量；与作用于黏膜免疫的Nefecon^[2]和非免疫抑制的sparsentan^[3]相比，它代表的是针对B细胞细胞因子的上游策略。

需要指出的是，这仍是中期分析，疗效人群仅为最先随机的199例，随访36周，终点是蛋白尿变化而非eGFR斜率或肾衰竭等硬终点，而后者正是判断IgAN长期风险的关键^[4]。试验仍在进行中，另一项3期开放标签长期研究（NCT07807995）正在评估其长期安全性、耐受性与疗效^[9]；对这一在临床前即显示可广泛降低血清免疫球蛋白的双抑制策略^[5]，更长疗程、更大人群中的效应与安全性仍有待完整数据回答。