染色体不稳定性驱动癌症基因组持续演化

此前研究已表明，基因组不稳定一方面为遗传多样性和自然选择提供来源，另一方面可能带来严重后果；内源性DNA损伤既可来自DNA修复通路失活，也可来自转录、复制等细胞过程对高保真修复的挑战^[1]。在多数结直肠癌以及可能的其他癌种中，染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）与异常染色体数相伴，并与有丝分裂检查点失活相关^[2]。拷贝数改变（copy number alterations，CNAs）也很常见，可由复制压力、有丝分裂错误、多极纺锤体和断裂-融合-桥接等相互关联的过程产生，且参与癌症发生、进展和耐药^[3]。不过，单次活检更多提供肿瘤演化的时间截面^[5]；单核测序虽可量化单个细胞核的拷贝数并重建克隆结构^[4]，单个细胞在短时间尺度上如何作为突变力量持续改变基因组，仍未被充分厘清。

为追踪这一过程，作者从单个细胞出发进行实验性基因组演化分析，记录新生成的CNAs；研究覆盖34个原代和已建立的癌细胞系及类器官，涵盖高级别浆液性卵巢癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌、乳腺癌和肉瘤五类癌症。结果显示，CIN是高度活跃的基因组多样化过程，每个细胞周期产生1至5个新CNA；CIN率与肿瘤基因组复杂度紧密相关。新生CNAs通常不能由其接近候选基因组特征来解释，反而大体随机分布于基因组。作者还发现了大型CNAs受到负选择的证据；全基因组倍增（whole genome duplication，WGD）事件会急性提高每个细胞的CIN率，同时，高倍体与较高CIN之间的普遍关系也见于不同癌种。在化疗选择压力下，基因组在持续高CIN的背景下趋同演化，反复出现与治疗相关的CNAs。

这项研究相对于既有认识的关键推进，是把CIN的影响从多年尺度上的累积结果和单次取样截面，推进到可以逐个细胞周期观察的动态过程：不仅测量新CNAs出现的速率，也同时考察其分布、选择效应，以及WGD和治疗压力的影响。由此，癌症基因组并非只是逐渐累积少数改变，而是呈现持续流动的状态；高CIN造成的随机多样化，与选择所塑造的可重复模式并存。

不过，就所给材料而言，新生CNAs为何大体随机分布、大型CNAs为何受到负选择，以及化疗下反复出现的CNAs如何形成，仍未得到直接解析。研究覆盖的模型和五类癌种之外，其更广泛的普遍性也有待检验；因此，本文明确了CIN在单细胞周期尺度上的持续作用和若干选择结果，但具体分子过程及更广泛癌种中的适用性仍是开放问题。