威斯塔研究所揭示阿昔替尼联合4-1BB激动剂双重策略逆转胶质母细胞瘤免疫耐药

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最致命的原发性脑癌，即使经过手术、放疗和化疗，中位生存期仍不足两年，且在免疫治疗时代已成为研究治疗耐药的典型模型 ^[1]。其肿瘤微环境的免疫抑制备受关注：此前有研究利用缺氧报告系统结合单细胞转录组发现，GBM中的缺氧生态位会吸引并滞留肿瘤相关巨噬细胞和细胞毒性T细胞，并把它们重编程为免疫抑制状态 ^[3]。但缺氧如何把髓系细胞变成肿瘤的"帮凶"、能否用药物打断这一过程，一直缺乏可转化的答案。

据The Wistar研究所10月8日的消息，Filippo Veglia团队发表于Neuro-Oncology的研究提出了一个双管齐下的组合方案。他们对临床前模型中肿瘤内的免疫细胞做逐细胞盘点，发现数量最多、免疫抑制性最强的两类髓系细胞都呈现明显的缺氧特征；体外实验进一步证实，仅低氧这一项就足以将这些细胞转化为强效的T细胞抑制者。用低剂量axitinib（已与免疫治疗联用于晚期肾癌）缓解肿瘤缺氧后，髓系细胞不再被重编程，进入肿瘤的T细胞随之增多；但单药仅把小鼠中位生存期从17天 modestly 延长到19天——因为涌入的T细胞会因慢性激活而走向耗竭。正如Veglia所言，免疫治疗在GBM中成功率仅约10%，必须同时针对这两群细胞。

转机在于这些T细胞的状态：它们多数是"效应样耗竭"T细胞，尚未进入终末失能阶段、仍保留杀伤能力，且带有4-1BB（CD137）受体，提示已识别肿瘤靶标。在此基础上联合4-1BB激动剂，两药使小鼠中位生存期延长至42天，并带来40%的长期存活率；再次接触肿瘤细胞也未诱发新肿瘤生长，说明免疫系统形成了持久记忆。从论文题名看，被靶向的核心环节还包括髓系细胞内缺氧驱动的组蛋白乳酸化。相较于此前对缺氧生态位招募并重编程免疫细胞的现象描述 ^[3]，这项工作把"药物缓解缺氧—解除髓系抑制—激动4-1BB扩增尚存杀伤力的T细胞"串成一条可临床转化的组合路线，也为综述中期待的下一代GBM免疫疗法提供了具体候选 ^[1]。

不过需要指出，目前所有疗效数据均来自小鼠模型，该组合在GBM患者中的剂量、安全性与有效性尚待Veglia计划中的临床试验检验；团队还拟将axitinib与CAR T细胞疗法联用，而此前EGFRvIII CAR T在复发GBM患者中曾出现靶抗原丢失和适应性耐药 ^[2]，解除缺氧能否真正帮助工程化T细胞攻克实体瘤、以及这一策略能否推广到胰腺癌等其他高度缺氧的肿瘤，仍是悬而未决的问题。