Osimertinib 单药或联合 Cyclosporine A 治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌的 2 期随机试验启动招募

第三代 EGFR-TKI 奥希替尼已确立其在 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的地位：FLAURA 研究显示，与吉非替尼或厄洛替尼相比，奥希替尼将中位无进展生存从 10.2 个月延长至 18.9 个月，疾病进展或死亡风险比为 0.46 ^[3]，后续最终分析中位总生存为 38.6 对 31.8 个月 ^[2]。但耐药几乎不可避免，机制涵盖 EGFR 继发突变、MET 扩增以及 RET 融合等改变 ^[4][5]，MUC1-C 亦被报道参与获得性耐药 ^[7]；真实世界基因组数据显示，奥希替尼耐药后能检出 EGFR 第二位点突变者仅约 19%，且这类突变与驱动突变类型的分布并不均衡 ^[8]。联合策略因此成为延缓耐药的主要探索方向，例如 RAMOSE 研究检验奥希替尼联合雷莫西尤单抗 ^[6]；据报道 FLAURA2 试验中联合化疗较奥希替尼单药改善了总生存^[9]，而针对 C797S 的奥希替尼联合吉非替尼则据报道获益有限^[10]。

在这条延长线上，一项新登记的 II 期试验（NCT07874490）采取了不同的切入点。这项由 NYU Langone Health 申办的单中心、生物标志物富集随机研究计划于 2026 年 10 月启动，拟入组 60 例转移性 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R）NSCLC：所有基线 ctDNA 阳性患者先接受 3 周奥希替尼单药导入，持续检出 ctDNA 的"shedders"按 1:1 随机分入继续奥希替尼或奥希替尼联合环孢素 A（CsA），预计约 40 例 shedders 进入随机、每组 20 例。两臂患者全程每日服用奥希替尼，加药组同时使用 CsA，并以 ctDNA 活检面板约每 3 周采集血浆监测分子反应，影像学检查按标准诊疗安排。

与既往多在影像学进展后回顾性刻画耐药谱 ^[4][8] 的做法不同，该设计将血浆 ctDNA 的动态变化前移为入组分层与治疗决策的依据，在治疗早期识别分子残留者并即时加药，这也呼应了学界关于液体活检作为疗效动态预测标志物尚待验证的判断 ^[1]。值得注意的是，登记摘要并未说明选择 CsA 的具体机制假设，这一联合能否改善持续 shedders 的分子反应，将由研究本身回答。

局限同样明显：单中心、每组仅 20 例的样本量难以支持确证性结论；两药长期联用的安全性、分子反应能否转化为无进展或总生存获益，以及一种联合策略能否覆盖高度异质的耐药机制 ^[4][8]，都仍是悬而未决的问题。