阿斯利康 tozorakimab 三期 COPD 试验达主要终点，IL-33 呼吸管线前景受关注

慢性阻塞性肺病（COPD）是全球第三大死因。其急性加重多由呼吸道病毒和细菌触发，频繁加重者健康状况更差、疾病进展更快^[1]；且加重在生物学上并不均一，既有细菌、病毒、嗜酸性粒细胞为主的类型，也有“少炎症”型^[5]，烟雾等有害颗粒还可经损伤相关分子模式激活上皮等先天免疫细胞^[6]。治疗上，支气管扩张剂是基础，吸入糖皮质激素的长期获益与血嗜酸性粒细胞计数相关^[4]；美泊利珠单抗^[2]和度普利尤单抗^[3]虽可作为附加治疗降低高嗜酸患者的加重，但计数不达标的大量患者几乎无生物制剂可选。IL-33这一靶点则屡遭挫折：itepekimab两项III期仅一项阳性，astegolimab II期胜、III期负。

阿斯利康在欧洲呼吸学会年会和《新英格兰医学杂志》上报告的抗IL-33抗体tozorakimab带来转机。OBERON与TITANIA两项重复III期试验纳入1750名当前或既往吸烟、在稳定吸入维持治疗下过去一年仍有加重的患者，每4周皮下注射抗体或安慰剂共52周。主要疗效人群（既往吸烟者）中，中重度加重年化率为1.34–1.37，安慰剂组为1.90–2.07；总体人群为1.41–1.44对2.00–2.03，公司称降幅最高达30%。关键在于获益不依赖嗜酸性粒细胞水平：≥300细胞/μL者降低43%，>150者34%，<150者仍达23%。安全性与安慰剂相近，仅注射部位反应增多；13对5例心血管事件或致死性严重不良事件被研究者判定与药物无关。

成功被归因于双重机制：IL-33存在还原与氧化两种形式，还原态经ST2受体促炎，氧化态则不依赖ST2而驱动上皮重塑和黏液分泌；tozorakimab以飞摩尔亲和力结合还原态IL-33的独特表位，既阻断其与ST2结合又阻止氧化，可同时抑制两条通路，与被认为主要作用于还原态的itepekimab形成差异。临床上，它把生物治疗扩展到低嗜酸、原本缺乏选择的患者，被Barnes视为有望填补治疗版图的空白；但在高嗜酸人群，度普利尤单抗曾降低加重30–34%并改善FEV1与生活质量^[3]，tozorakimab在该亚组降幅43%，却未在FEV1和SGRQ上达到统计学显著，仅E-RS-COPD症状评分呈名义显著改善，优势是每4周一次给药较每2周更便利。公司已递交FDA申请，预计2027年一季度有审评结论。

局限与悬念犹存：入组患者中约20%为极重度，或可部分解释肺功能与生活质量终点的缺位，但未能显著改善这两项指标仍是短板；心血管事件的数字失衡需更多数据检验；在嗜酸粒细胞达标者中如何与现有生物制剂排序亦不明朗。而能否将此类药物更早用于病程以修饰疾病、IL-33轴在哮喘等其他适应症中能否兑现潜力——包括正在进行的II期试验以及astegolimab汇总分析中导致急诊、住院或死亡的加重减少32%的信号——都有待后续研究作答。