Melero 综述癌症联合免疫治疗中激动剂与拮抗剂的协同组合策略

癌症免疫治疗的单抗逻辑其实早已写就：用拮抗剂封闭 CTLA-4、PD-1、PD-L1 等抑制性受体，或用激动剂激活 CD40、CD137（4-1BB）、OX40、GITR 等刺激性受体，两条路径都指向放大抗肿瘤免疫 ^[3]。在肝细胞癌（HCC）中，被测试最多的组合是抗 PD-1/PD-L1 联合抗血管生成药物 ^[1]，例如瑞戈非尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除 HCC 取得了 31.0% 的客观缓解率、中位无进展生存 7.38 个月和 80.5% 的 1 年总生存率 ^[5]；但如何从早期试验中遴选候选方案、预测性生物标志物不足，始终是组合免疫治疗开发的公认难题 ^[1]。单细胞研究还显示，抗 PD-1 联合仑伐替尼的疗效与耐药由不同 T 细胞亚群决定，KIR+ CD8+ T 细胞和 FOXP3+ 调节性 T 细胞在无应答者中富集 ^[4]，“谁获益、为何耐药”仍悬而未决。

在这场 56 分钟的 GLOBAL IMMUNOTALKS 专家讲座中，纳瓦拉大学、牛津 Kidani 讲席教授 Ignacio Melero 系统回顾了团队从 BMS 西雅图时期对 CD137（4-1BB）、CD40 等免疫刺激性单抗的开创，到以“协同组合”为核心的临床转化主线。其组合逻辑可概括为“激动剂+拮抗剂”并用：一方面以 anti-CD137、CD40 激动剂等免疫刺激性单抗调动 T 细胞，另一方面以药理手段抑制 TNF、IL-8 所介导的肿瘤促进性炎症，二者协同增效。转化落地的重点是 HCC 免疫治疗的临床前与临床开发，并把组合策略推广至多种实体瘤；他强调联合免疫治疗的成功来自协同的组合设计而非单药叠加，靶点表达与炎症特征等生物标志物是筛选获益人群、解释耐药的关键。

相对已有认识，这条主线的推进在于把“激动+拮抗”的互补从检查点层面扩展为“免疫激活+炎症抑制”的双轴组合。临床前模型已显示 4-1BB 共刺激与 PD-1/PD-L1 轴阻断协同，PD-L1×4-1BB 双抗 GEN1046 在晚期难治实体瘤的 I 期试验中也表现出符合机制的药效学免疫效应、可控的安全性与初步临床活性 ^[2]；Melero 则进一步把拮抗的对象从免疫检查点延伸到 TNF、IL-8 等促瘤炎症介质，为 HCC 乃至多种实体瘤提供了主流“检查点+抗血管生成”范式之外的机制路径，而其以靶点表达和炎症特征驱动患者分层的主张，也正呼应了 HCC 组合治疗中被反复强调的预测性标志物需求 ^[1] 与耐药相关的 T 细胞亚群线索 ^[4]。

也应看到，这是一场综述性专家讲座而非新数据发表，消息中并未给出具体组合的临床试验数字；“激动剂+拮抗剂”的协同能否转化为生存获益、如何在试验设计中证明协同而非简单叠加、靶点表达与炎症特征怎样落地为可用的分层工具，均待前瞻性验证 ^[1]。正如讲者所强调的，“组合协同”仍是富有成果但也远未穷尽的领域。