icotrokinra 治疗中重度溃疡性结肠炎 2 期试验达到临床应答主要终点

白细胞介素（IL）-23通路在维持肠道稳态的同时也参与炎症性肠病的发病，选择性靶向IL-23 p19亚基的人源化单抗正成为这一领域的重要药物方向^[1]。更早进入临床的抗TNF-α生物制剂，如静脉输注的英夫利昔单抗以及皮下给药的阿达木单抗和戈利木单抗，已在多项随机双盲试验中证实对中重度溃疡性结肠炎有效，例如ACT 1研究中英夫利昔单抗第8周临床应答率为69%，安慰剂组为37%^[2][3][4]。然而，无论抗TNF还是抗IL-23单抗，都须静脉或皮下给药；而在此前针对JNJ-77242113的临床前研究发表时，尚无口服药物能选择性作用于IL-23通路^[7]。Icotrokinra（JNJ-77242113）是一种高亲和力、高选择性的口服肽类IL-23受体拮抗剂，在大鼠结肠炎模型中口服给药可改善病变，在人体全血实验中亦能抑制IL-23刺激的信号^[7]，并已推进至斑块型银屑病的3期临床试验^[5][6]。

本期报告的ANTHEM-UC是一项2b期双盲随机试验，将252例中重度活动性溃疡性结肠炎成人随机分配至每日一次口服icotrokinra 400 mg（63例）、200 mg（62例）、100 mg（64例）或安慰剂（63例）。主要终点方面，12周临床应答率在三个剂量组分别为63%、58%和55%，均显著高于安慰剂组的27%（P均<0.001）。400 mg组的12周临床缓解率（30%对11%，P=0.006）、症状缓解率（46%对19%，P<0.001）和内镜改善率（37%对14%，P=0.002）也均优于安慰剂；200 mg组临床缓解率为24%，与安慰剂比较P=0.054，按固定序贯检验程序，此后不再对其余次要终点作正式检验。安全性上，至28周各剂量组不良事件发生率为60%–66%，与安慰剂组的62%相仿；严重不良事件发生率分别为2%、5%和0%，低于安慰剂组的10%。

这项研究把口服、选择性阻断IL-23受体的策略从临床前数据和其他适应证的临床证据^[5][6][7]推进到溃疡性结肠炎的随机对照证据。在跨研究的粗略对照下（并非头对头比较），400 mg组12周63%的应答率已接近ACT 1中英夫利昔单抗第8周69%的水平^[2]，同时以每日一次口服的给药方式回应了现有生物制剂必须注射使用的长期不便^[1]。

当然，这仍是2b期的12周诱导期结果：200 mg组临床缓解未达统计学显著并触发了检验程序的中止，维持治疗疗效、长期安全性和最佳剂量选择，都有待更大规模、随访更久的3期研究回答。