JAK抑制剂治疗诱导STAT1获得功能突变患者快速但不完全的免疫重构

STAT1 gain-of-function（GOF）于2011年在常染色体显性遗传的慢性皮肤黏膜念珠菌病（CMC）患者中被发现，突变集中于卷曲螺旋结构域，因STAT1核内去磷酸化受阻而增强其对多种细胞因子的反应，并抑制Th17分化，从而解释了CMC ^[3]。此后大队列研究显示，274例患者中98%有CMC，74%和38%分别合并细菌与病毒感染，37%出现自身免疫表现，提示其临床谱远比最初认识的广泛 ^[2]。机制上，过强的I型干扰素信号可能参与自身免疫发病 ^[1]，而失调的干扰素信号也已被证明可驱动适应性免疫活化与体液自身免疫 ^[7]。治疗方面，造血干细胞移植虽用于重症患者，但疗效并不理想 ^[4]，因此针对通路上游的JAK抑制剂成为重要选项：个案报道显示鲁索替尼可逆转失调的T辅助细胞应答并控制自身免疫 ^[5]；ESID/EBMT的多中心回顾研究纳入69例JAK/STAT信号过度激活的免疫出生错误患者（其中45例为STAT1 GOF），总体治疗带来改善 ^[6]；三名成年CMC患者的JAK抑制剂治疗也改善了临床症状并伴有细胞表型的变化 ^[8]。然而，这类药物在STAT1 GOF中疗效差异较大，治疗过程中免疫系统究竟如何重建、哪些缺陷能被纠正，仍缺乏系统的分子层面刻画。

本研究对两例分别为p.R321S和p.T385M突变的STAT1 GOF患者进行了纵向评估，综合运用CITE-seq、流式细胞术、细胞因子检测以及等位基因特异性表达分析，检测材料包括外周血单个核细胞和血清。结果显示，免疫重建在治疗开始后仅1周即可观察到，但并不完全：T细胞向更稳态的状态再平衡，TCR库多样性快速增加；单核细胞中显著的转录失调并非由突变型STAT1等位基因表达失衡所解释，但随JAK抑制剂治疗而改善。与此同时，部分免疫缺陷持续存在，其中一例患者的NK细胞缺乏未见恢复。

相对以往以临床转归和免疫表型为主的研究 ^[6][8]，这项工作的推进在于以纵向、多组学的方式刻画了免疫重建的时间过程与细胞类型特异性变化，并将单核细胞的转录失调与突变等位基因的表达剂量区分开来，同时明确界定了JAK抑制剂能纠正与不能纠正的缺陷边界——即显著的临床与免疫学获益并未带来免疫稳态的完全恢复。

当然，本研究仅纳入两例患者，结论的普遍性有待验证；残留的免疫缺陷（如NK细胞缺乏）及其临床意义、长期疗效与安全性，以及如何个体化选择治疗策略，仍是需要回答的问题。