早发性阿尔茨海默病神经影像生物标志物半球不对称性及其临床认知结局

阿尔茨海默病（AD）的病理生理异常远早于临床症状出现，淀粉样蛋白、tau与神经退行性变等生物标志物以顺序而又时间重叠的方式演变 ^[1]。但组水平的平均分析常常抹平个体差异：tau PET与弥漫分布的淀粉样蛋白不同，能较强地映射临床与解剖异质性 ^[3]，大样本tau成像还识别出四种在随访中稳定的时空沉积轨迹 ^[2]。在异质性的诸多维度中，半球不对称相对受到忽视。此前研究显示，tau的偏侧沉积与淀粉样蛋白的偏侧分布相关，而与半球间结构或功能连接无关 ^[4]；不对称的tau沉积还与较早的发病年龄和较差的预后相关 ^[5]——而早发型AD（EOAD）患者基线即呈现遍及皮质、顶叶为主的tau负荷 ^[6]。不过以往工作多聚焦tau单一标志物，淀粉样蛋白、tau与皮层萎缩三种标志物的不对称如何并存、彼此关联并随时间演变，一直缺乏系统刻画。

这项研究在两个队列共585名深度表型化的散发性EOAD个体中，对淀粉样蛋白PET、tau PET和MRI皮层萎缩分别计算整体不对称指数及体素水平的不对称值，横断面考察其临床与认知关联，并在218名参与者的子集中进行纵向分析。结果显示，无论左偏还是右偏，不对称在所有临床表型中都很常见，且各影像标志物之间的不对称彼此相关；不对称模式在同一表型内部也存在空间变异；tau PET与MRI体积的不对称还与依赖半球的认知缺损及神经精神症状相关。纵向分析则呈现分化轨迹：淀粉样蛋白PET的不对称保持稳定，tau PET的不对称逐渐下降，而MRI体积的不对称逐渐增大。

与已有认识相比，该研究将不对称性从tau单一标志物扩展到三种标志物的联合框架，其中标志物间不对称的相关与BioFINDER队列报告的tau—淀粉样蛋白偏侧关联相呼应 ^[4]，并新增了萎缩这一维度。更重要的是，纵向发现提示“时间错峰”：不对称先后在淀粉样蛋白、tau、萎缩上达到峰值，这与生物标志物顺序演变的经典模型 ^[1] 在偏侧维度上互为印证，把不对称确立为理解AD异质性、疾病机制与轨迹的重要特征。

尚未解决的是驱动半球不对称的机制：已有研究提示tau偏侧与淀粉样蛋白偏侧相关而与半球间连接无关 ^[4]，本文观察到的标志物间不对称相关与之一致，但因果方向与上游机制仍待阐明；此外，不对称指标能否用于个体化的预后与病程预测，也需要更长期的随访加以检验。