研究构建覆盖 655 个 TF 和 15 种组织类型的结合位点体细胞突变图谱

癌症基因组的体细胞突变并非随机堆积，其模式记录着细胞所经历的DNA损伤与修复过程^[1][2]。基于这一认识，研究者发展出从突变目录中解析突变特征的计算方法^[4]，并借助大规模测序计划系统刻画了人类癌症的突变特征全景，将许多特征与外源或内源暴露以及DNA维护缺陷联系起来^[3]。早在乳腺癌全基因组分析中，就已观察到突变频率与转录之间存在复杂关系^[2]。然而，这类工作大多停留在基因组整体或外显子层面，对非编码调控区、尤其是转录因子结合位点上的突变富集有多普遍，一直缺乏系统刻画。转录因子结合虽被认为可通过改变DNA损伤形成或干扰DNA修复而促进突变，但此前只在个别转录因子和个别致突变过程上被描述，其在不同转录因子与癌症类型间的普遍性并不清楚。

为此，作者分析了15种组织类型、4000余例肿瘤的体细胞突变，为655个转录因子的结合位点构建了泛癌症突变目录，这些因子按结合基序归入276个簇。他们在单核苷酸分辨率上评估突变富集，并校正了序列依赖性与局部的背景突变率差异。结果显示，在突变数充足的“转录因子簇—组织”配对中，近三分之一在至少一个结合位点位置上出现显著富集；富集在黑色素瘤中最为广泛，但在全部15种组织中均可检出，且涉及的转录因子和位点位置因组织而异。高表达转录因子比低表达者更可能显示富集，与“转录因子结合提高结合位点突变率”的解释相符。突变特征分析进一步提示，除紫外损伤外，年龄相关过程、脱氨损伤、氧化损伤和烟草暴露等过程也可能参与其中，而烟草、紫外等外源暴露对应的特征此前已被识别^[3][5]。

相对已有认识，这项研究把突变特征范式^[1][3]的视角延伸到调控DNA中转录因子结合位点的具体位置上，指明了哪些转录因子、哪些位置富集突变，以及哪些致突变过程可能在这些位置起作用，从而为非编码突变的解读与优先级排序提供了依据，也为转录因子诱导突变的实验验证提供了路线图。

当然，这一目录本质上是相关性证据：虽然高表达转录因子的富集模式与结合促突变的机制解释一致，但每一处富集背后具体的损伤与修复相互作用仍需实验检验，不同组织间因子和位置的差异也尚待解释；加之结果目前以预印本形式发表，仍有待同行评议。