评估 GDC-7035 联合抗肿瘤疗法治疗 KRAS G12D 突变型不可切除晚期或转移性结直肠癌或胰腺导管腺癌患者安全性与活性的研究

KRAS是人类癌症中最常发生突变的癌基因家族，在胰腺导管腺癌（PDAC）中突变频率接近100%，被认为是“RAS成瘾”程度最高的肿瘤，但历经三十余年努力，针对RAS的有效抑制剂长期缺位^[1]。sotorasib等KRASG12C抑制剂的获批是靶向治疗的突破，而PDAC中最常见的突变类型实为G12D（约占42%）与G12V（约32%），亟需针对G12D的药物^[6]。临床前研究中，非共价G12D抑制剂MRTX1133在多种G12D突变模型中诱导显著肿瘤退缩，且筛选提示与EGFR等反馈或旁路通路共靶向可增强抗肿瘤活性^[3]；抑制G12D还被发现可重塑肿瘤微环境，并使PDAC回归依赖CD8+ T细胞、与免疫检查点阻断产生协同^[4]。但耐药几乎不可避免：上皮-间质转化、PI3K-AKT-mTOR信号激活以及Kras、Myc、Cdk6等基因扩增均与耐药相关，联合治疗因此被视为关键出路^[5]。

在这一背景下，Genentech, Inc.于2026年10月5日登记了1期试验NCT07859085，计划入组388例KRAS G12D突变的不可切除晚期或转移性结直肠癌或PDAC患者，目前状态为尚未招募，计划2026年10月31日启动。研究的主要目的是评估GDC-7035单药及其与其它抗肿瘤治疗联合的安全性，采用先安全导入、后随机/扩展的两段式设计。列出的联合干预包括帕尼单抗（BIOLOGICAL）以及mFOLFOX6、FOLFIRI、mFOLFIRINOX和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（Gem-nabP）等化疗方案。

该试验的意义在于将KRAS G12D靶向治疗从临床前证据推向临床检验，并且从一开始就按联合策略布局：EGFR抗体和多种化疗骨架的引入，与临床前“共靶向EGFR增强疗效”^[3]以及“KRASG12D抑制联合化疗显著改善PDAC小鼠模型肿瘤控制”^[5]的发现方向一致。其中Gem-nabP也是mPDAC中被充分研究的标准化疗骨架，CCTG PA.7研究即以此为基础联合双免疫检查点抑制（结果阴性，但确立了该骨架的可操作性）^[2]。

当然，这仍是一项尚未开始入组的1期试验，首要终点是安全性而非疗效，GDC-7035在人体中的活性和联合方案的耐受性均有待导入期与扩展期数据回答；而临床前已经阐明的多种耐药机制^[5]也提示，即便有效，如何延缓和管理耐药将是G12D靶向治疗必须面对的长期问题。